Analise global da expressao genica em subpopulacoes tumorais envolvida em processos de cooperacao metastatica.

Resumo

Constatações atuais sobre a biologia do câncer evidenciam que subpopulações geneticamente distintas de células tumorais interagem e cooperam entre si formando, sob a ótica da biologia celular, um tipo de "sociedade tumoral", que é a responsável pelo comportamento clínico do tumor primário. Foi descrito por nosso grupo que a hipermetilação da região promotora do gene ADAM23, além de ser um evento freqüente em tumores de mama, está associada a um pior prognóstico, resultando em uma redução da sobrevida livre da doença e da sobrevida livre de metástase (Costa et al., 2004 e Verbisck e al., 2009). Mais recentemente, o aprofundamento dos estudos funcionais de ADAM23 culminou com a caracterização de um tipo de sociedade tumoral dependente de ADAM23, onde subpopulações de células tumorais que expressam diferentes níveis de ADAM23 cooperam entre si facilitando a cascata metastática (ver anexo 1). No projeto atual, pretendemos aprofundar o conhecimento dos mecanismos moleculares modulados por ADAM23 que atuam neste processo facilitador de metástases. Para tal, utilizando um seqüenciador de última geração (SOLiD, Applied Biosystem), faremos uma análise comparativa do transcriptoma de linhagens tumorais ADAM23-positivas com o de seus derivados silenciados para ADAM23. Desta forma, buscaremos identificar dois grandes grupos de genes: (i) aqueles controlados intrinsicamente por ADAM23 (i.e. aqueles que modulam o comportamento da própria célula onde a expressão de ADAM23 foi silenciada) e; (ii) aqueles genes responsáveis pela intercomunicação celular, cuja expressão seja modulada apenas em condições de co-culturas (populações "ADAM23-heterotipicas"). Acreditamos que a identificação destes mecanismos poderá auxiliar no entendimento da biologia e evolução destas sociedades tumorais. (AU)