Produtos de glicação avançada e sistema renina-angiotensina: impacto sobre o desenvolvimento da aterosclerose em camundongos dislipidêmicos

Resumo

Produtos avançados de glicação (AGE) associam-se independentemente com o desenvolvimento da doença macrovascular aterosclerótica. Os AGE reduzem o efluxo de colesterol de macrófagos e aumentam a captação de LDL colesterol, o que favorece o acúmulo de lípides nestas células. Além disso, estimulam a expressão de angiotensinogênio e receptor AT-1 em macrófagos e compartilham, com os receptores de angiotensina II, vias de sinalização intracelular que culminam na ativação de NF-kB e seus genes alvos, o que se vincula à gênese da aterosclerose. Sendo assim, é possível que parte da ação dos AGE sobre a gênese da aterosclerose esteja vinculada à maior expressão do sistema renina-angiotensina na parede arterial, o que ainda não foi demonstrado in vivo. No presente estudo, pretende-se investigar o efeito da injeção intraperitoneal de albumina-AGE e do tratamento com losartana (inibidor do receptor AT-1 de angiotensina II, ARB) sobre o acúmulo de lípides e de produtos de glicação avançada (carboximetil-lisina, CML) e o perfil inflamatório na aorta de camundongos dislipidêmicos (apo E knockout), bem como sobre a expressão de angiotensina II, receptor AT-1 e receptores para AGE (RAGE) e para LDL modificadas (LOX-1). Camundongos knockout para apoE de 12 semanas de idade serão mantidos em dieta padrão e divididos, aleatoriamente, em quatro grupos experimentais (n = 10 para cada grupo): grupo C, C+ARB, AGE e AGE+ARB. Os animais receberão uma injeção intraperitoneal diária, durante 30 dias, de 2 mg de albumina controle (grupos C e C + ARB) ou albumina AGE (grupos AGE e AGE + ARB). Os animais ARB serão tratados durante todo o período experimental com losartana (100 mg/L água). Ao final, serão determinadas as concentrações plasmática de colesterol total, triglicérides, glicose, AGE, anticorpo anti-CML e a pressão arterial. A expressão do sistema renina-angiotensina, assim como do receptor LOX-1 e RAGE será determinada na aorta, por imunofluorescência, o depósito de lípides, por Oil Red-O, o perfil de citocinas inflamatórias por ELISA e a expressão de mRNA de NF-kB por RT-PCR. Os achados serão importantes para determinar o papel da glicação na gênese da aterosclerose experimental in vivo e, se este pode ser em parte, mediado pela ativação do sistema renina-angiotensina. (AU)