Produtos de glicação avançada, estresse de retículo endoplasmático e modulação do transporte reverso de colesterol em artérias humanas com diferentes graus de Aterosclerose

• Processo: 18/00172-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2018
• Vigência (Término): 31 de julho de 2020
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Marisa Passarelli
• Beneficiário: Raphael de Souza Pinto
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 16/15603-0 - Desvendando mecanismos envolvidos no controle glicêmico e nas complicações crônicas do Diabetes mellitus: contribuições à saúde humana, AP.TEM
• Assunto(s): Endocrinologia Metabolismo dos lipídeos Produtos finais de glicação avançada Estresse do retículo endoplasmático Transporte reverso de colesterol Aterosclerose Diabetes mellitus
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: aterosclerose | diabete melito | estresse de reticulo endoplasmatico | Produtos de Glicação Avançada | transporte reverso de colesterol | Endocrinologia - Metabolismo de Lípides

Resumo

Produtos de glicação avançada (AGE) associam-se independentemente com o risco de morbi-mortalidade por doenças cardiovasculares. Os AGE alteram a homeostase de lípides no leito arterial, por reduzirem o conteúdo do receptor de HDL, ABCA-1, que medeia a remoção do excesso de colesterol de macrófagos, por meio do transporte reverso de colesterol. Estudos mecanísticos evidenciam que isto ocorre por meio da indução de estresse oxidativo, de retículo endoplasmático e inflamação. Entretanto, não há estudos que avaliem, no mesmo leito arterial, a expressão de marcadores de glicoxidação e injúria celular pelos mecanismos descritos acima em associação ao prejuízo no conteúdo de ABCA-1 em diferentes estágios da lesão aterosclerótica. Nossa hipótese é de que, em artérias humanas, marcadores de estresse de retículo endoplasmático e de insulto glicoxidativo possam associar-se negativamente ao conteúdo de ABCA1 e positivamente ao grau de comprometimento vascular. Para tanto, serão avaliados em lesões ateroscleróticas em diferentes estágios, obtidas por 1) endarterectomia carotídea e 2) segmento poplíteo-femoral, a expressão gênica (RT-qPCR) e o conteúdo proteico (imuno-histoquímica) de AGE, RAGE, marcadores de estresse de RE, peroxidação lipídica e conteúdo de óxidos de colesterol (CG-MS). Amostras de artéria mamária serão utilizadas como controle negativo. No plasma, será determinado o conteúdo de AGE e formas de RAGE solúvel e, na pele, determinada a autofluorescência. Ensaios in vitro serão realizados com macrófagos cultivados na presença de indutores de estresse de retículo endoplasmático ou do extrato lipídico obtido das lesões para análise da expressão dos mesmos marcadores descritos acima. Este projeto integra linha de investigação de projeto temático aprovado pela FAPESP intitulado "Desvendando mecanismos envolvidos no controle glicêmico e nas complicações crônicas do Diabetes Mellitus: contribuições à saúde humana", e que tem como objetivo geral: desvendar mecanismos moleculares, ainda não estabelecidos, que se relacionem com o controle glicêmico e desenvolvimento de complicações do Diabetes Mellitus, buscando estabelecer propostas que contribuam para a saúde humana. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MACHADO-LIMA, ADRIANA; LOPEZ-DIEZ, RAQUEL; IBORRA, RODRIGO TALLADA; PINTO, RAPHAEL DE SOUZA; DAFFU, GURDIP; SHEN, XIAOPING; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA CARDILLO; SCHMIDT, ANN MARIE; et al. RAGE Mediates Cholesterol Efflux Impairment in Macrophages Caused by Human Advanced Glycated Albumin. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 19, OCT 2020. (12/19112-0, 15/21072-5, 13/06800-9, 18/00172-0, 13/26256-1, 12/12088-7, 14/05951-6, 16/15603-0)

SANTANA, MONIQUE F. M.; LIRA, AECIO L. A.; PINTO, RAPHAEL S.; MINANNI, CARLOS A.; SILVA, AMANDA R. M.; SAWADA, MARIA I. B. A. C.; NAKANDAKARE, EDNA R.; CORREA-GIANNELLA, MARIA L. C.; QUEIROZ, MARCIA S.; RONSEIN, GRAZIELLA E.; et al. Enrichment of apolipoprotein A-IV and apolipoprotein D in the HDL proteome is associated with HDL functions in diabetic kidney disease without dialysis. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, v. 19, n. 1, p. 14-pg., 2020-09-14. (16/00696-3, 18/00172-0, 17/07725-1, 16/15603-0, 15/21072-5)

MINANNI, CARLOS ANDRE; MACHADO-LIMA, ADRIANA; IBORRA, RODRIGO TALLADA; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; PINTO, RAPHAEL DE SOUZA; MELLO SANTANA, MONIQUE DE FATIMA; DE ARAUJO LIRA, AECIO LOPES; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; CARDILLO CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; PASSARELLI, MARISA. Persistent Effect of Advanced Glycated Albumin Driving Inflammation and Disturbances in Cholesterol Efflux in Macrophages. NUTRIENTS, v. 13, n. 10, OCT 2021. (17/18545-4, 12/19112-0, 16/15603-0, 12/12088-7, 18/00172-0, 15/21072-5)

PINTO, RAPHAEL S.; FERREIRA, GUILHERME S.; SILVESTRE, GINA CAMILLO R.; SANTANA, MONIQUE DE FATIMA M.; NUNES, VALERIA S.; LEDESMA, LUCAS; PINTO, PAULA R.; DE ASSIS, SAYONARA IVANA S.; MACHADO, UBIRATAN F.; DA SILVA, ERASMO S.; et al. Plasma advanced glycation end products and soluble receptor for advanced glycation end products as indicators of sterol content in human carotid atherosclerotic plaques. Diabetes & Vascular Disease Research, v. 19, n. 1, p. 9-pg., 2022-01-01. (18/00172-0, 16/15603-0, 15/21072-5)

PINTO, RAPHAEL S.; MINANNI, CARLOS A.; DE ARAUJO LIRA, AECIO LOPES; PASSARELLI, MARISA. Advanced Glycation End Products: A Sweet Flavor That Embitters Cardiovascular Disease. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 23, n. 5, p. 17-pg., 2022-03-01. (18/00172-0, 16/15603-0)

PINTO, R. S.; MACHADO, U. F.; PASSARELLI, M.. Advanced glycation end products as biomarkers for cardiovascular disease: browning clarifying atherogenesis. BIOMARKERS IN MEDICINE, v. 14, n. 8, p. 4-pg., 2020-06-01. (16/15603-0, 18/00172-0)