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Produtos de glicação avançada, estresse de retículo endoplasmático e modulação do transporte reverso de colesterol em artérias humanas com diferentes graus de Aterosclerose

Processo: 18/00172-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2018
Vigência (Término): 31 de julho de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Marisa Passarelli
Beneficiário:Raphael de Souza Pinto
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:16/15603-0 - Desvendando mecanismos envolvidos no controle glicêmico e nas complicações crônicas do Diabetes mellitus: contribuições à saúde humana, AP.TEM
Assunto(s):Endocrinologia   Metabolismo dos lipídeos   Produtos finais de glicação avançada   Estresse do retículo endoplasmático   Transporte reverso de colesterol   Aterosclerose   Diabetes mellitus

Resumo

Produtos de glicação avançada (AGE) associam-se independentemente com o risco de morbi-mortalidade por doenças cardiovasculares. Os AGE alteram a homeostase de lípides no leito arterial, por reduzirem o conteúdo do receptor de HDL, ABCA-1, que medeia a remoção do excesso de colesterol de macrófagos, por meio do transporte reverso de colesterol. Estudos mecanísticos evidenciam que isto ocorre por meio da indução de estresse oxidativo, de retículo endoplasmático e inflamação. Entretanto, não há estudos que avaliem, no mesmo leito arterial, a expressão de marcadores de glicoxidação e injúria celular pelos mecanismos descritos acima em associação ao prejuízo no conteúdo de ABCA-1 em diferentes estágios da lesão aterosclerótica. Nossa hipótese é de que, em artérias humanas, marcadores de estresse de retículo endoplasmático e de insulto glicoxidativo possam associar-se negativamente ao conteúdo de ABCA1 e positivamente ao grau de comprometimento vascular. Para tanto, serão avaliados em lesões ateroscleróticas em diferentes estágios, obtidas por 1) endarterectomia carotídea e 2) segmento poplíteo-femoral, a expressão gênica (RT-qPCR) e o conteúdo proteico (imuno-histoquímica) de AGE, RAGE, marcadores de estresse de RE, peroxidação lipídica e conteúdo de óxidos de colesterol (CG-MS). Amostras de artéria mamária serão utilizadas como controle negativo. No plasma, será determinado o conteúdo de AGE e formas de RAGE solúvel e, na pele, determinada a autofluorescência. Ensaios in vitro serão realizados com macrófagos cultivados na presença de indutores de estresse de retículo endoplasmático ou do extrato lipídico obtido das lesões para análise da expressão dos mesmos marcadores descritos acima. Este projeto integra linha de investigação de projeto temático aprovado pela FAPESP intitulado "Desvendando mecanismos envolvidos no controle glicêmico e nas complicações crônicas do Diabetes Mellitus: contribuições à saúde humana", e que tem como objetivo geral: desvendar mecanismos moleculares, ainda não estabelecidos, que se relacionem com o controle glicêmico e desenvolvimento de complicações do Diabetes Mellitus, buscando estabelecer propostas que contribuam para a saúde humana. (AU)