Investigação do perfil mutacional em melanomas cutâneos e impacto no padrão global de metilação de DNA

Resumo

O melanoma é um tumor maligno que se origina nos melanócitos. Apesar de ser raro, o melanoma cutâneo é responsável por aproximadamente 75% de todas as mortes decorrentes de tumores neste sítio anatômico, sendo considerada uma doença agressiva e de difícil tratamento.Mutações nos genes BRAF e NRAS estão presentes em 25%-80% e 20% dos casos de melanoma cutâneo, respectivamente. As mutações que ocorrem com maior freqüência nestes genes resultam em um aumento da atividade catalítica de seus produtos, levando a uma ativação constitutiva das vias relacionadas com o controle do crescimento e proliferação celular.A metilação do DNA é um dos principais mecanismos de controle epigenético; nas células tumorais se observam tanto eventos de hipometilação global do DNA, quanto eventos de hipermetilação em regiões promotoras de genes supressores de tumor, que contribuem para o surgimento do fenótipo maligno. O status de metilação de DNA do genoma inteiro de inúmeras amostras pode ser investigado de maneira abrangente, a custo reduzido, utilizando tecnologias baseadas em microarranjos, como os bead array Illumina, que analisam simultaneamente >450.000 dinucleotídeos CpGs, representando 99% dos RefSeq gene.Propomos neste projeto realizar uma análise integrada do perfil global de metilação de DNA de um grupo de melanomas cutâneos, e correlacionar o padrão epigenético com o perfil mutacional dos genes BRAF, NRAS e KIT. Esperamos com esta estratégia auxiliar no delineamento de um painel epigenético característico de tumores portadores de mutação nestes genes, com a identificação de genes com expressão controlada por metilação de DNA, que desempenhem função relevante na tumorigênese do melanoma cutâneo.