Fatores genéticos e epigenéticos na etiologia do melanoma cutâneo

Resumo

O melanoma cutâneo é um câncer de pele raro, mas agressivo, sendo a causa de mais de 75% das mortes por tumores cutâneos. A maioria dos melanomas é esporádica, mas 10% dos casos ocorrem em indivíduos portadores de mutação constitutiva em seus genomas. São dois os genes principais cujas mutações germinativas exibem alta penetrância na predisposição ao melanoma cutâneo: CDKN2A (que codifica as proteínas p16 e p14) e CDK4, ambos também inativados somaticamente em melanomas esporádicos. Mutações afetando p16 são detectadas em 20 a 40% dos casos de melanoma hereditário (síndrome do melanoma familial e/ou melanomas múltiplos), evidenciando que grande parte da suscetibilidade ao melanoma cutâneo não tem etiologia conhecida. Este cenário indica a existência de genes de suscetibilidade ainda não revelados ou mecanismos genéticos alternativos às mutações de ponto. Deleções e duplicações genômicas raras, além de variantes genéticas conferindo risco intermediário, também podem aumentar a suscetibilidade a câncer e, mais recentemente, alguns estudos têm revelado que epimutações constitutivas (como padrão alterado de metilação de promotor) também podem ocasionar predisposição aumentada. A identificação da etiologia da suscetibilidade ao melanoma cutâneo é crucial não só para a identificação de indivíduos em risco, mas também para a ampliação do conhecimento da biologia tumoral, uma vez que genes de síndromes hereditárias de câncer frequentemente desempenham papel relevante também nos tumores esporádicos correspondentes. Por outro lado, o estudo de genomas e epigenomas de melanomas cutâneos é imprescindível para a identificação das vias moleculares relevantes na sua gênese e progressão, que poderiam ser alvo de intervenção terapêutica. O objetivo deste projeto é a identificação de novos fatores genéticos e epigenéticos associados à predisposição e ao desenvolvimento do melanoma cutâneo. O desenho experimental para atingir esse propósito consiste em: (a) investigação do genoma e epigenoma (microarranjos de alta resolução) de um grupo de pacientes portadores de alta predisposição a melanoma, visando delinear o perfil de variações no número de cópias genômicas (copy number alterations - CNVs) e o padrão epigenético de metilação de DNA de leucócitos, com ênfase na metilação do promotor de CDKN2A; o grupo de melanoma hereditário foi previamente selecionado por outro projeto de pesquisa da Instituição apoiado pela FAPESP, com resultado negativo para mutações nos genes CDKN2A e CDK4. Adicionalmente, (b) propomos o estudo do perfil de metilação de DNA (metiloma) e correlação com o status mutacional dos genes NRAS, BRAF, KIT e TERT em 30 melanomas cutâneos. Destas análises serão selecionados genes candidatos robustos para ensaios funcionais futuros, visando validar sua relevância no melanoma cutâneo. (AU)