Avaliação do potencial anti-inflamatório da crotoxina, uma fosfolipase A2 isolada da peçonha de Crotalus durissus terrificus, em modelo de coagulação intravascular disseminada induzida por endotoxemia

Resumo

A coagulação intravascular disseminada (CIVD) é uma síndrome caracterizada por distúrbios da hemostasia, onde sua etiologia pode estar associada a diferentes patologias inflamatórias como a sepse. A estratégia terapêutica envolve o uso de agentes inibidores da coagulação, assim como agentes anti-inflamatórios/imunossupressores capazes de inibir o processo desencadeador das alterações de coagulação. A peçonha da serpente Crotalus durissus terrificus é conhecida por apresentar um caráter imunomodulador, sendo este atribuído ao principal componente presente na peçonha: a crotoxina (CTX). Estudos têm mostrado que essa neurotoxina, composta por uma subunidade fosfolipase A2 básica cataliticamente ativa e uma subunidade cataliticamente inativa ácida (crotapotina), é responsável por induzir um comportamento anti-inflamatório/imunossupressor em modelos experimentais in vivo e in vitro. Considerando esses dados, o objetivo do presente projeto consiste em avaliar o potencial imunomodulador da CTX na síndrome de CIVD em modelo de endotoxemia. O presente estudo também tem como objetivo estudar o possível mecanismo de ação desta toxina, avaliando o envolvimento de (I) mediadores lipídicos e (II) do eixo neuroimune na ação anti-inflamatória induzida pela CTX. A CIVD será induzida em camundongos pela administração de lipopolissacarídeo (LPS). A CTX será administrada em diferentes tempos e doses, previamente e/ou posteriormente à administração do LPS, onde a resposta será avaliada pela análise dos parâmetros hemostáticos, hematológicos e inflamatórios. Para entender o mecanismo de ação da CTX, o envolvimento do eixo neuroimune será avaliado pela: (A) participação do sistema nervoso autônomo através das vias de transmissão colinérgica e adrenérgica; (B) e pela ativação do eixo neuroendócrino hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) pela participação de corticosterona. O envolvimento de mediadores lipídicos será avaliada pela capacidade da CTX em induzir a produção de eicosanóides e identificar o mecanismo de ação destes lipídeos na resolução da CIVD. Em resumo, o presente projeto visa avaliar e entender o mecanismo da CTX na resolução da CIVD, sendo os dados gerados a partir desse estudo de grande importância para o melhor entendimento do mecanismo de ação dessa neurotoxina, além de uma possível aplicação terapêutica em distúrbios de origem inflamatória.