Padrões de N-Glicosilação de Regiões Fc de IgG: Papel na regulação da resposta imune contra a Leishmania infantum e aplicação em estratégias terapêuticas para o calazar

Resumo

A leishmaniose visceral (LV) pode ser fatal se não tratada e, embora hipergamaglobulinemia seja um dos sintomas clínicos em pacientes com LV, a real contribuição de anticorpos na progressão da doença permanece desconhecida. Funções efetoras e reguladoras de anticorpos dependem de sua interação com receptores Fc dos tipos I e II~ essas interações, por sua vez, são reguladas por padrões de N-glicanas ligadas à porção Fc de anticorpos. Demonstramos recentemente que, em comparação com indivíduos saudáveis, os perfis globais de N-glicosilação da região Fc de IgG estão alterados significativamente em pacientescom LV. Em conjunto com reguladores da resposta imune (citocinas e proteína C reativa) presentes no soro dos indivíduos estudados, demonstramos que esses perfis de glicosilação podem predizer categorias de gravidade de LV. Observamos queapós o tratamento de LV os perfis de glicosilação de IgG aproximam-se daqueles de indivíduos saudáveis. Em vista disso propomos avaliar o papel dos perfis de glicosilação de IgG na patogênese da LV e os mecanismos que atuam nessas alteraçõespor meio das seguintes estratégias: (i) análise da expressão gênica de células B isoladas de pacientes estratificados em categorias de gravidade e a associação com títulos de IgGs específicos para antígenos de leishmanias e perfis de N-glicosilação de Fc~ (ii) baseado no conhecimento gerado na meta (i), testaremos a viabilidade e eficácia de estratégias de terapia em um modelo de LV progressiva em hamsters. Inocularemos preparações de imunoglobulina intravenosa (IVIG) enriquecidas para ácido siálico em hamsters infectados cronicamente com L. infantum, avaliando os efeitos dos tratamentos na doença. Havendo recursos também faremos a deglicosilação enzimática da região Fc de IgG. Obteremos, assim, mais conhecimento sobre a influência de perfis de glicosilação da região Fc de IgG em mecanismos de progressão e gravidade da LV. (AU)