O papel da N-glicosilação da região FC de IgG na patogênese da Leishmania visceral e a avaliação de novas estratégias terapêuticas

Resumo

A leishmaniose visceral (LV) pode ser fatal se não tratada e, embora hipergamaglobulinemia seja um sintoma clínico frequente em pacientes com LV, a contribuição de anticorpos na progressão da doença permanece esconhecida. Funções efetoras e reguladoras de anticorpos dependem de sua interação com receptores Fc dos tipos I e II; essas interações, por sua vez, são eguladas por padrões de N-glicanas ligadas à porção Fc de anticorpos. Nosso grupo demonstrou recentemente que, em comparação com indivíduos saudáveis, os perfis globais de Nglicosilação da região Fc de IgG estão alterados significativamente em pacientes com LV. Em conjunto com reguladores da resposta imune (citocinas e proteína C reativa) presentes no soro dos indivíduos estudados, demonstramos que esses perfis de glicosilação podem predizer categorias de gravidade de LV. Observamos, ainda, que após o tratamento de LV os perfis de glicosilação de IgG aproximam-se daqueles de indivíduos saudáveis. Em vista dessas observações propomos avaliar o papel dos perfis de glicosilação de IgG na patogênese da LV e os mecanismos que atuam nessas alterações por meio das seguintes estratégias: (i) análise da expressão gênica de células B isoladas de pacientes estratificados em categorias de gravidade e a associação com títulos de IgGs específicos para antígenos de leishmanias e perfis de Nglicosilação de Fc; (ii) baseado no conhecimento gerado por nosso trabalho com pacientes, testaremos a viabilidade e eficácia de novas estratégias de terapia em um modelo experimental de LV progressiva (hamsters). Inocularemos preparações de imunoglobulina intravenosa (IVIG) enriquecidas para ácido siálico e faremos a deglicosilação enzimática da região Fc de IgG em hamsters infectados cronicamente com L. infantum, avaliando os efeitos dos tratamentos na progressão da doença. Obteremos mais conhecimento sobre a influência de perfis de glicosilação da região Fc de IgG em mecanismos de progressão e gravidade da LV (AU)