Investigação das bases moleculares da tumorigênese adrenocortical e busca por novos alvos terapêuticos

Resumo

Contexto: Ainda não existe tratamento adjuvante eficaz para pacientes com tumores adrenocorticais (TAC) em estágio avançado ou recidivantes. O conhecimento das alterações moleculares envolvidas nesse processo é fundamental na busca por novos marcadores moleculares e alvos terapêuticos. Objetivos: Avaliar o envolvimento das vias Wnt/beta-catenina, SHH, vitamina D/VDR, mTOR e do oncogene YAPI/via Hippo sobre a esteroidogênese e tumorigênese adrenal em TAC pediátricos e adultos e em linhagens celulares de TAC (in vitro). Adicionalmente, avaliar a ação antitumoral da inibição destas vias em modelo xenográfico murino (in vivo). Material e Métodos: Avaliaremos o padrão de expressão de genes das vias da vitamina D/VDR, mTOR, YAPI/via Hippo e WNT em painéis de adrenais fetais e pós-natais e em TAC adultos e pediátricos e sua associação com características fenotípicas e desfecho clínico. Avaliaremos o efeito do silenciamento gênico de componentes dessas vias por meio de RNAi e da manipulação farmacológica em linhagens celulares de TAC imortalizadas (NCI-H295A) e em culturas secundárias. Nesses experimentos serão avaliadas a expressão de genes-alvo, a viabilidade e a proliferação celular, a apoptose e o ciclo celular, a invasão celular e transição epitélio-mesênquimal, a esteroidogênese adrenal e a expressão de enzimas ou fatores esteroidogênicos. Adicionalmente, avaliaremos o efeito antitumoral in vivo desses compostos em modelo xenográfico murino com a linhagem tumoral NCI-H295A. Perspectivas: Aprofundar o conhecimento do processo de tumorigênese adrenocortical e descobrir novos alvos terapêuticos. Palavras-chave: Tumorigênese adrenocortical, esteroidogênese, Wnt/beta-catenina, SHH, Vitamina D, mTOR, YAP1/via Hippo. (AU)