Receptores acoplados a proteína G e autofagia: potenciais alvos do ômega-3 e deflazacorte na terapia farmacológica da DMD

Resumo

A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma miopatia hereditária que atinge um a cada 3300 meninos nascidos vivos, caracterizada pela falta de distrofina e degeneração muscular progressiva. Pacientes com DMD morrem na terceira década de vida devido a falência cardiorrespiratória. Embora as terapias genéticas para a DMD estejam em desenvolvimento, anti-inflamatórios esteroidais, como o deflazacorte, ainda são as drogas de escolha para a DMD. Entretanto, seus efeitos colaterais estimulam a busca de fármacos alternativos. Em nossos trabalhos anteriores, demonstramos que os ácidos graxos EPA e DHA (cápsulas de ômega-3) melhoram a distrofinopatia no camundongo mdx, modelo experimental da DMD. O mecanismo de ação do ômega-3 é pouco conhecido. Descreveram-se receptores de membrana específicos para ácidos graxos livres, ligados à proteína G, denominados GPR, que podem ser alvos potenciais para novas terapias. No presente projeto verificaremos se o GPR 40 e 120 estão alterados em diferentes músculos distróficos (quadríceps e diafragma) e se o ômega-3 e/ou deflazacorte aumentam os níveis destes receptores, o que pode sugerir seu envolvimento na proteção da fibra muscular distrófica por estes fármacos. No presente projeto também analisaremos a autofagia, que tem sido alvo de estudos recentes na DMD. A autofagia está diminuída nos músculos distróficos, o que favorece a progressão da mionecrose. Como o ômega-3 e corticoides modulam a autofagia em outros tecidos, neste projeto também verificaremos os efeitos do ômega-3 e do deflazacorte na autofagia, nos músculos diafragma, quadríceps e cardíaco de animais distróficos da linhagem mdx. (AU)