Estudo da SET e esfingolipídeos em câncer de cabeça e pescoço: sinalização, alvos e terapia antitumoral

Resumo

Apesar do grande avanço no tratamento de alguns tipos de câncer, a busca por novos alvos terapêuticos e estratégias de terapia antitumoral para contornar a metástase, recidiva e resistência a terapia, é necessária. A presente proposta temática tem por objetivo definir o papel da proteína SET na via de sinalização dos esfingolipídios, assim como o papel destes, em carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECP). Inúmeras abordagens experimentais serão utilizadas tanto in vitro quanto in vivo. Nós realizaremos estudos em linhagens celulares humanas (derivadas de tumor e não tumor), amostras de tumores, e soro de pacientes com câncer. Diferentes métodos serão utilizados para atingir o objetivo proposto, tais como: (i) realizar screening in vitro de compostos com ação no metabolismo de esfingolipídios em linhagens de CECP e, posteriormente, confirmar o potencial antitumoral dos compostos selecionados, utilizando modelo de xenoenxerto em camundongo nude; (ii) avaliação de esfingolipídios em amostras de tecidos tumorais e adjacentes de pacientes com CECP para identificar potenciais associações com características clinico-patológicas, tipos celulares do microambiente tumoral (ex: miofibroblasto) e angiogênese; (iii) determinar os mecanismos de regulação via SET de fatores transcrição já identificados anteriormente como alvos de SET, e selecionar alvos comuns com a sinalização via esfingosina-1-fosfato (S1P); (iv) realizar o ChIP-seq de amostras com superexpressão ou silenciamento de esfingosina quinase (1 ou 2) e SET para identificar genes regulados por estas proteínas em CECP, e confirmar alguns desses genes como alvos destas vias de sinalização e da S1P. Estes estudos, poderão tanto ampliar o conhecimento sobre a sinalização por esfingolipídios em câncer de cabeça e pescoço, quanto levar a novos mecanismos/abordagens terapêuticas para o tratamento do câncer.