Marcadores celulares e moleculares de resposta terapêutica de fármacos anti-histamínicos no tratamento da Leishmaniose visceral

Resumo

As leishmanioses são um conjunto de doenças infecciosas causadas por parasitos protozoários Leishmania e transmitidas por flebotomíneos. O regime terapêutico é restrito e devido à toxicidade, eficácia variável, resistência, custos e esquemas de tratamentos inconvenientes há a necessidade urgente de se identificar e desenvolver novas alternativas terapêuticas. O reposicionamento de fármacos, que consiste na busca de novos usos para fármacos aprovados, é uma abordagem terapêutica que tem mostrado resultados promissores nesta área. Análises de fármacos anti-histamínicos relataram sua atividade in vitro e in vivo contra tripanosomatídeos. Em nossos estudos, demonstramos a atividade anti-Leishmania infantum de antagonistas de receptores H1 de histamina, como a cinarizina, ciproeptadina e meclizina. Além de potente atividade e seletividade contra amastigotas intracelulares, os fármacos induziram importantes alterações celulares, danificando o sistema bioenergético do parasito. Assim, o presente projeto tem por objetivo estudar o mecanismo de ação celular e o perfil de expressão gênica de L. infantum tratada com fármacos anti-histamínicos. Para isto, diferentes parâmetros serão avaliados para se estudar o mecanismo de ação antiparasitário, como: i) potencial da membrana plasmática e mitocondrial; ii) níveis de ATP; iii) níveis de espécies reativas de oxigênio; iv) níveis de cálcio intracelular; v) níveis de tiol intracelular. Paralelamente, serão avaliadas as alterações ultraestruturais dos parasitas na presença dos fármacos, assim como estudos de variabilidade de expressão de genes específicos. A busca por possíveis mecanismos de ação celulares e moleculares de fármacos anti-histamínicos poderia contribuir com a seleção de novos alvos terapêuticos, visando a identificação de alternativas terapêuticas de fármacos já aprovados para a leishmaniose visceral. (AU)