Análise computacional de complexos de ouro (I) como metalofármacos em terapias alvo à Leishmaniose

Resumo

Os protozoários Leishmania causam a leishmaniose, uma doença com uma variedade de manifestações clínicas em humanos, transmitida por picadas de flebotomíneos. Segundo a Organização Mundial da Saúde, é endêmica em 88 países e afeta 12 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo classificada como uma das doenças tropicais mais negligenciadas. O controle da leishmaniose é desafiador, principalmente no Brasil, onde vem se espalhando pelo país, levando ao aumento do número de casos em áreas urbanizadas. As opções de medicamentos para o tratamento de pacientes são limitadas, com os antimoniais permanecendo como primeira linha de tratamento para todas as formas de leishmaniose por quase um século, embora sejam tóxicos e requeiram administração parenteral dolorosa.Os domínios cisteína proteases (CP), tripanotiona redutase (TR) e dedo de zinco (ZF) são proteínas/enzimas essenciais para a sobrevivência e replicação do parasita, portanto, são alvos moleculares significativos para o planejamento de fármacos. Assim, em química inorgânica medicinal, é de grande interesse investigar a interação de metalofármacos com alvos específicos. Os métodos computacionais são amplamente utilizados na pesquisa e desenvolvimento de medicamentos. No entanto, a implementação destes métodos para estudar metalofármacos é limitada. Estudos in silico de complexos de coordenação requerem mais recursos computacionais e uma interpretação mais sofisticada. Além disso, em um meio biológico, os complexos de coordenação são mais propensos a sofrer reações paralelas, como substituições de ligantes e redox, em comparação com a maioria dos compostos orgânicos convencionais.Atualmente, os estudos computacionais das interações de metalofármacos e alvos proteicos são limitados principalmente à aplicação de cálculos DFT em sistemas simplificados, por exemplo, aminoácidos únicos ou alguns resíduos relevantes no sítio ativo. Trabalhos anteriores, incluindo o nosso, o de Tolbatov e o de Goetzfried, exploraram simulações nessa direção. Outra abordagem é o uso de docking que desconsidera a troca de ligantes ou reações de transferência de elétrons. Alguns exemplos incluem cálculos híbridos que têm o potencial de aumentar de forma viável a escala e a precisão dessas simulações biológicas. Por exemplo, Laskay et al. empregaram cálculos QM/MM para apoiar resultados experimentais de transmetalação de proteínas de dedo de zinco por outros metais. De Almeida et al conduziram simulações DFT e MD para interpretar a inibição da aquaporina-3 (AQP-3) por um complexo de ouro(III). O DFT forneceu a correlação entre a afinidade da cisteína e a estrutura do ligante e parâmetros para realizar MD na AQP-3 após a ligação do ouro. Finalmente, os resultados computacionais mostraram como a proteína é afetada pela ligação do ouro de acordo com os ensaios de inibição.Complexos de ouro(I), investigados como estruturas-base para metalofármacos de leishmania, comumente exibem uma geometria linear e um número de coordenação dois. Esses complexos são frequentemente representados pela fórmula geral [Au(L)X], onde L representa um ligante transportador de ligação forte (ou seja, carbeno N-heterocíclico, NHC e ligantes de fosfina) e X denota um grupo lábil. A estrutura desses ligantes influencia significativamente as propriedades físico-químicas dos complexos resultantes, levando a variações em suas atividades in vitro e in vivo. Um dos principais desafios da química inorgânica medicinal é criar terapias alvo-direcionadas. Nosso grupo de pesquisa tem estudado o desenho de ligantes para promover o direcionamento de metalofármacos, especialmente os de Au(I), Cu(I), Pt(II) e Pd(II). Entre diferentes abordagens, propomos a bioconjugação de peptídeos ou nucleotídeos aos metalocompostos como uma estratégia de direcionamento.Neste contexto, este estudo visa aplicar métodos in silico para investigar a influência da esfera de coordenação de complexos [Au(L)X], na sua ligação a alvos moleculares de inter [...]. (AU)