Metalofármacos inibidores seletivos de zinc fingers para o tratamento de doenças parasitárias

Resumo

Neste projeto, compostos de coordenação serão sistematicamente desenvolvidos e avaliados para inibir seletivamente domínios zinc finger (ZF). Baseado na recente publicação que compostos organometálicos de Au(III) contendo ligante ciclometalado podem inibir seletivamente os domínios de ZF de PARP-1 em uma combinação de domínios Cis2His2, comumente encontrados em fatores de transcrição, e Cis3His de PARP-1, nós propomos racionalizar a seletividade dos compostos de coordenação e organometálicos para desenvolver novos fármacos para o tratamento de doenças parasitárias, especialmente os zinc fingers específicos de Leishmania. Neste contexto técnicas de absorção de raios X tem revelado a influencia do ligante sobre o tipo de ZF nas reações de substituição envolvidas na inibição, elucidando mecanismos de interação de compostos de Au(I) e Au(III) com domínios de NCp7 e Sp1. Esta proposta suporta um esforço conjunto de combinar os conhecimentos das duas pesquisadoras na direção do desenvolvimento de fármacos anti-leishmaniose menos tóxicos. O plano de trabalho é resumido nas etapas: i) triagem de compostos quanto a atividade anti-Leishmania in vitro ii) Avaliação da seletividade quanto a domínios de ZF dos parasitas iii) desenvolvimento de modificações para melhorar a seletividade se necessário iv) estudo do mecanismo de interação dos compostos com os domínios ZF. (AU)