Desenvolvimento de novos metalofármacos e formas de administração inovadoras para tratamento de Leishmaniose

Resumo

Os parasitas do gênero Leishmânia causam a leishmaniose, uma doença tropical negligenciada, endêmica, com diversas manifestações clínicas em humanos, incluindo as formas visceral (LV) e cutânea (CL). No Brasil, vem se espalhando, levando a um aumento de casos em áreas urbanizadas. Como desvantagem, as opções de medicamentos são limitadas. Por quase um século, os antimoniais permaneceram como a primeira linha de tratamento, embora sejam tóxicos e requeiram administração parenteral dolorosa. Consequentemente, uma área central na pesquisa da leishmaniose é a identificação de terapias menos tóxicas. Ainda assim, a maioria dos relatos se concentra na LV e poucos esforços são encontrados nos tratamentos tópicos da LC. Neste último caso, a administração tópica é considerada mais vantajosa, embora poucas opções ineficazes estejam disponíveis. Nosso grupo de pesquisa tem investigado séries sistemáticas de Au(I) e Cu(I)-N-carbenos heterocíclicos (NHC) para o tratamento da leishmaniose. Como resultado, encontramos compostos com índice de seletividades significativo. Assim, o objetivo do projeto é o desenvolvimento de uma terapia tópica para CL baseada em complexos Au(I) ou Cu(I)-NHC. Três abordagens diferentes são propostas para atingir o objetivo. Primeiramente, o desenvolvimento de NHCs para modular a lipofilicidade e o pKa dos complexos metálicos finais, ajustando sua distribuição ao parasita. Em segundo lugar, a conjugação de grupos bioquímicos aos complexos metálicos, como peptídeos ou nucleotídeos curtos, para criar uma terapia direcionada. Em terceiro lugar, a avaliação de membranas poliméricas para a liberação tópica sustentada dos metalofármacos. O desenho das moléculas será apoiado por estudos in silico e de mecanismo, incluindo captação celular, permeabilização de membranas, medidas de produção de espécies reativas de oxigênio, atividade respiratória mitocondrial e inibição de alvos usando extratos celulares, proteínas purificadas ou modelos. A liberação sustentada será medida por métodos de difusão, protocolos in vitro e modelos in vivo. (AU)