Avaliação do perfil biológico de complexos de coordenação: uma abordagem em modelos celulares 2D e 3D

Resumo

Culturas de células in vitro são técnicas básicas e cruciais no desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. Os métodos tradicionais de cultura de células usam uma monocamada bidimensional (2D). No entanto, devido às falhas inerentes à cultura 2D tradicional, esta metodologia não consegue imitar corretamente a arquitetura e os microambientes do organismo humano, o que torna as células cultivadas em 2D diferentes das células que crescem in vivo em termos de morfologia, proliferação, interconexões celulares e de matriz, diferenciação, dentre outros aspectos. Em decorrência dessas limitações, cerca de 95% dos novos candidatos anticâncer falham em ensaios clínicos, apesar das indicações robustas de atividade em modelos pré-clínicos in vitro. Dessa forma, o desenvolvimento contínuo de técnicas de cultura de células tumorais é vital. Neste contexto, os modelos de cultura 3D (esferoides e organoides) trazem uma nova perspectiva na compreensão do perfil biológico in vitro, sendo capaz de gerar resultados fisiologicamente relevantes, uma vez que estes modelos são capazes de simular os principais recursos de um ambiente in vivo, incluindo as interações célula-célula e célula-matriz extracelular. Acarretando, possivelmente, em uma melhor triagem e sucesso de candidatos promissores nos ensaios in vivo e clínicos. O grupo de pesquisa Compostos de Coordenação na Química Medicinal (CCQM) vem se especializando na investigação do mecanismo de ação de complexos biologicamente ativos no combate ao câncer. No entanto, nossos dados estão limitados as informações restritas de ensaios em monocamadas. Por conseguinte, propõe-se neste projeto a síntese e avaliação do comportamento de diversos compostos de coordenação, dentre eles compostos metaloporfirinas, complexos de Pd(II), Ru(II), Ir(III), Eu(III) e Tb(III). Todos serão testados frente a linhagens celulares tumorais e não tumorais. Os compostos mais promissores serão analisados perante um ambiente biológico mais representativo através do cultivo celular 3D (esferoides e organoides). Adicionalmente, tais complexos terão seu perfil de ação avaliado através de ensaios de morfologia celular, citotoxicidade/citostaticidade, influência no ciclo celular e mecanismo de morte celular. Complementarmente, estudos de interação frente a biomoléculas (DNA, DNA-topoisomerases e HSA) de interesse serão realizados por diversas técnicas. Estes estudos trarão um novo horizonte no design e compreensão do modo de ação de compostos de coordenação com possível ação antitumoral. (AU)