Anestésicos locais: síntese, propriedades estruturais e físico-químicas e interação com membranas modelo e biológicas

Resumo

Anestésicos locais (AL) são moléculas que exercem o efeito anestésico através do bloqueio do potencial de ação causado pela ligação do AL a um sítio específico do canal de sódio presente na membrana das células nervosas. A maior parte dos AL classificam-se como aminoésteres ou aminoamidas, possuindo um grupamento amino que sofre equilíbrio de ionização em regiões de pH próximas do fisiológico. Poucos, como a benzocaína, não possuem grupamento ionizável. Tem sido proposto que o mecanismo de ação dos AL envolve a passagem da forma neutra pela bicamada lipídica, o restabelecimento do equilíbrio de ionização no citossol e a ligação da forma protonada ao canal de sódio, levando ao bloqueio da passagem do íon. Assim, a interação com a bicamada lipídica faz parte dos eventos envolvidos no mecanismo de ação dos AL. Adicionalmente efeitos tóxicos também se correlacionam com a ligação à bicamada lipídica. É conhecido o fato de que, quanto mais hidrofóbicos, tanto mais efetivos e mais tóxicos os AL. O presente projeto propõe: 1) síntese de compostos com atividade anestésica, predita por cálculos de relação estrutura-atividade (GSAR); 2) estudo de parâmetros físico-químicos desses compostos e de AL convencionais: constante de ionização e velocidade de hidrólise (em presença e ausência de membranas), coeficiente de partição membrana-água, 3) efeito da estrutura da água sobre a solubilidade e a partição em membranas; 4) efeito dos AL sobre propriedades estruturais e dinâmicas de membranas (determinadas por técnicas espectroscópicas: fluorescência, RPE, RMN); 5) atividade biológicas: comparação do efeito de séries homólogas de AL no potencial de ação. (AU)