(-)-Tarchonanthuslactone: Design of New Analogues, Evaluation of their Antiproliferative Activity on Cancer Cell Lines, and Preliminary Mechanistic Studies

Autor(es)

Toneto Novaes, Luiz Fernando ^[1] ; Avila, Carolina Martins ^[1] ; Pelizzaro-Rocha, Karin Juliane ^[2] ; Vendramini-Costa, Debora Barbosa ^[3] ; Dias, Marina Pereira ^[2] ; Barbosa Trivella, Daniela Barreto ^[4] ; de Carvalho, Joao Ernesto ^[3] ; Ferreira-Halder, Carmen Verissima ^[2] ; Pilli, Ronaldo Aloise ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Estadual Campinas, UNICAMP, Inst Chem, BR-13084971 Campinas, SP - Brazil

^[2] Univ Estadual Campinas, Inst Biol, Dept Biochem, BR-13083862 Campinas, SP - Brazil

^[3] Univ Estadual Campinas, UNICAMP, Div Pharmacol & Toxicol CPQBA, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

^[4] Natl Ctr Res Energy & Mat, Brazilian Biosci Natl Lab, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: CHEMMEDCHEM; v. 10, n. 10, p. 1687-1699, OCT 2015.
• Citações Web of Science: 5

Resumo

Natural products containing the alpha,beta-unsaturated delta-lactone skeleton have been shown to possess a variety of biological activities. The natural product (-)-tarchonanthuslactone (1) possessing this privileged scaffold is a popular synthetic target, but its biological activity remains underexplored. Herein, the total syntheses of dihydropyran-2-ones modeled on the structure of 1 were undertaken. These compounds were obtained in overall yields of 17-21 % based on the Keck asymmetric allylation reaction and were evaluated in vitro against eight different cultured human tumor cell lines. We further conducted initial investigation into the mechanism of action of selected analogues. Dihydropyran-2-one 8 {[}(S,E)-(6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)methyl 3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate], a simplified analogue of (-)-tarchonanthuslactone (1) bearing an additional electrophilic site and a catechol system, was the most cytotoxic and selective compound against six of the eight cancer cell lines analyzed, including the pancreatic cancer cell line. Preliminary studies on the mechanism of action of compound 8 on pancreatic cancer demonstrated that apoptotic cell death takes place mediated by an increase in the level of reactive oxygen species. It appears as though compound 8, possessing two Michael acceptors and a catechol system, may be a promising scaffold for the selective killing of cancer cells, and thus, it deserves further investigation to determine its potential for cancer therapy. (AU)

• Processo FAPESP: 10/17544-5 - Bases moleculares e estruturais do reconhecimento de inibidores pelas proteínas fosfatases humanas CDC-25 e LMW-PTP envolvidas em câncer
• Beneficiário: Daniela Barretto Barbosa Trivella
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 12/09254-2 - Síntese da tarchonantuslactona, análogos e avaliação de atividade anticâncer e antidiabética
• Beneficiário: Luiz Fernando Toneto Novaes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 13/08896-3 - Mapeamento bioquímico do mecanismo antitumoral do calix[6]areno em célula humana de câncer de pâncreas: investigação do tráfego intracelular, do perfil kinômico e da expressão de microRNAs
• Beneficiário: Karin Juliane Pelizzaro Rocha
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 09/51602-5 - Biologia química: novos alvos moleculares naturais e sintéticos contra o câncer, estudos estruturais, avaliação biológica e modo de ação
• Beneficiário: Ronaldo Aloise Pilli
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 12/24385-6 - Influência de inibidores de proteínas fosfatases na expressão e/ou atividade de proteínas quinases de câncer de pâncreas
• Beneficiário: Marina Pereira Dias
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 10/08673-6 - Estudos visando a Síntese de Análogos de Fostriecina e Síntese Total e Elucidação Estrutural das Coibacinas A e B
• Beneficiário: Carolina Martins Avila de Sant'Ana
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado