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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

A possible solution to model nonlinearity in elimination and distributional clearances with alpha(2)-adrenergic receptor agonists: Example of the intravenous detomidine and methadone combination in sedated horses

Texto completo
Autor(es):
Gozalo-Marcilla, Miguel [1, 2] ; da Silva, Rodrigo Moreira [3] ; Loureiro Luna, Stelio Pacca [4] ; de Oliveira, Alice Rodrigues [4] ; Fonseca, Mariana Werneck [4] ; Lopes, Norberto Peporine [3] ; Taylor, Polly M. ; Pelligand, Ludovic [5]
Número total de Autores: 8
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Univ Edinburgh, Royal Dick Sch Vet Studies, Easter Bush Campus, Edinburgh EH25 9RG, Midlothian - Scotland
[2] Univ Edinburgh, Roslin Inst, Easter Bush Campus, Edinburgh EH25 9RG, Midlothian - Scotland
[3] Univ Sao Paulo, NPPNS, Sch Pharmaceut Sci, Ribeirao Preto - Brazil
[4] Sao Paulo State Univ UNESP, Sch Vet Med & Anim Sci, Botucatu, SP - Brazil
[5] Royal Vet Coll, Hatfield, Herts - England
Número total de Afiliações: 5
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: JOURNAL OF VETERINARY PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS; v. 42, n. 6, p. 738-744, NOV 2019.
Citações Web of Science: 0
Resumo

The alpha(alpha)(2)-agonist detomidine is used for equine sedation with opioids such as methadone. We retrieved the data from two randomized, crossover studies where detomidine and methadone were given intravenously alone or combined as boli (STUDY 1) (Gozalo-Marcilla et al., 2017, Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 2017, 44, 1116) or as 2-hr constant rate infusions (STUDY 2) (Gozalo-Marcilla et al., 2019, Equine Veterinary Journal, 51, 530). Plasma drug concentrations were measured with a validated tandem Mass Spectrometry assay. We used nonlinear mixed effect modelling and took pharmacokinetic (PK) data from both studies to fit simultaneously both drugs and explore their nonlinear kinetics. Two significant improvements over the classical mammillary two-compartment model were identified. First, the inclusion of an effect of detomidine plasma concentration on the elimination clearances (Cls) of both drugs improved the fit of detomidine (Objective Function Value {[}OFV]: -160) and methadone (OFV: -132) submodels. Second, a detomidine concentration-dependent reduction of distributional Cls of each drug further improved detomidine (OFV: -60) and methadone (OFV: -52) submodel fits. Using the PK data from both studies (a) helped exploring hypotheses on the nonlinearity of the elimination and distributional Cls and (b) allowed inclusion of dynamic effects of detomidine plasma concentration in the model which are compatible with the pharmacology of detomidine (vasoconstriction and reduction in cardiac output). (AU)

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