| Grant number: | 11/02189-8 |
| Support Opportunities: | Regular Research Grants |
| Start date: | September 01, 2011 |
| End date: | August 31, 2013 |
| Field of knowledge: | Health Sciences - Pharmacy |
| Principal Investigator: | Carlota de Oliveira Rangel Yagui |
| Grantee: | Carlota de Oliveira Rangel Yagui |
| Host Institution: | Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brazil |
| City of the host institution: | São Paulo |
Abstract
O câncer é uma das principais causas de morte no Brasil e no mundo, sendo responsável, em 2005 por 190.000 óbitos no Brasil. A capacidade que alguns tumores têm de alcançarem outros órgãos faz do câncer uma doença ameaçadora, na qual a metástase é responsável por 90% das mortes por câncer. A terapia antineoplásica atual baseia-se na quimioterapia, radioterapia ou remoção cirúrgica da massa tumoral. Embora eficazes em muitos casos, os fármacos antitumorais apresentam alta toxicidade limitando seu amplo emprego. Além disso, as células tumorais podem adquirir resistência a esses compostos. Nesse cenário, as alquilfosfocolinas (APC) surgem como uma classe promissora de agentes antitumorais. Embora seu mecanismo de ação ainda não esteja totalmente elucidado, sugere-se que as APC possam agir na membrana celular e na inibição da proteína quinase C (PKC). A PKC, por sua vez, possui importante papel na fosforilação de proteínas citoplasmática e na transdução de sinais de proliferação celular. O protótipo da classe das APC corresponde à miltefosina, fármaco aprovado clinicamente para o uso tópico de metástases cutâneas de câncer de mama. No entanto, este fármaco apresenta toxicidade gastrointestinal e ação hemolítica. Desta maneira, a síntese de novos compostos análogos à miltefosina que sejam mais potentes e menos tóxicos apresenta considerável interesse. Neste projeto pretende-se sintetizar análogos alcóxicicloalquílicos da miltefosina, bem como estudar o potencial antitumoral destes em comparação com o protótipo. Com os compostos obtidos, serão realizados ensaios in vitro de determinação do potencial hemolítico, bem como de atividade antitumoral frente às seguintes linhagens de células tumorais humanas imortalizadas: NCI-460 (pulmão), UACC-62 (melanoma), MCF-7 (mama) e NCI-ADR (células mamárias manifestando fenótipo de resistência a vários fármacos). Paralelamente, serão realizados estudos de caracterização e mapeamento do sítio de interação do domínio C2 da PKC± com análogos da miltefosina aplicando-se metodologias de modelagem molecular (docking e Dinâmica Molecular, DM) para o planejamento de novos agentes antitumorais potencialmente ativos. A metodologia de docking será inicialmente empregada para investigar os possíveis modos de interação dos compostos com a proteína. A DM será aplicada nos confôrmeros mais promissores obtidos na análise de docking. A energia total do sistema será calculada para se verificar o complexo mais energeticamente estável. Medidas de distância entre os átomos do ligante e da proteína serão desenvolvidas e registradas com a função de caracterização e mapeamento do sítio de interação da PKC± domínio C2, possibilitando a busca e planejamento de novos protótipos antitumorais. (AU)
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