Involvement of GABAergic and adenosinergic systems in PrPC function associated to sleep and circadian rhythm

• Grant number: 09/05050-0
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Young Researchers
• Start date: June 01, 2009
• End date: August 31, 2010
• Field of knowledge: Biological Sciences - Pharmacology - Biochemical and Molecular Pharmacology
• Principal Investigator: Kil Sun Lee
• Grantee: Kil Sun Lee
• Host Institution: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brazil
• Associated research grant: 08/06152-9 - Involvement of GABAergic and adenosinergic systems in PrPC function associated to sleep and circadian rhythm, AP.JP

Abstract

Prion é o agente etiológico associado a doenças neurodegenerativas fatais em humanos e em animais conhecidas como encefalopatias espongiformes transmissíveis. O principal componente do prion é a proteína PrPSc que é parcialmente resistente a proteinase K. Sabe-se que PrPSc é gerada a partir da proteína endógena denominada como prion celular (PrPC) através da modificação conformacional, sendo que a própria PrPSc desencadeia a mudança conformacional da PrPC. PrPC é uma glicoproteína de membrana que participa de vários processos biológicos tais como, diferenciação celular, proteção contra apoptose, transdução de sinais e resposta inflamatória. Além disso, existem inúmeras evidências que demonstram a importância de PrPC nos processos homeostáticos e circadianos do sono, porém pouco se sabem sobre os mecanismos moleculares associados a PrPC nesses processos. Os processos de regulação do ciclo vigília-sono são sabidamente modulados pelos sistemas GABAérgicos e adenosinérgicos. Interessantemente esses sistemas estão alterados nos indivíduos infectados com prion ou em animais que não expressam PrPC. Esses dados indicam que PrPC pode ser uma das moléculas-chaves que integram os processos de neurotransmissão e da regulação do sono. Outra evidência que corrobora com essa hipótese é a alta afinidade de PrPC pelos compostos cíclicos e oligonucleotídeos indicando que PrPC pode servir como um reservatório molecular para adenosina e inosina, um regulador de atividade de receptor de GABA. Portanto, esse estudo visa integrar a função de PrPC na neurotransmissão e no processo do sono. A investigação detalhada sobre os mecanismos moleculares pelo qual PrPC regula a transmissão adenosinérgicas e GABAérgicas pode trazer um grande avanço no conhecimento sobre o processo da alteração do ritmo circadiano e do padrão de sono nos pacientes com doenças de prion e gerar um modelo de tratamentos para essas doenças. Além disso, este estudo poderá contruibuir na elucidação dos mecanismos moleculares envolvidos no sono normal. A ampla experiência do pesquisador principal em estudos de prion infeccioso e celular juntamente com o Departamento de Psicobiologia, uma das instituições mais produtiva do mundo na área do estudo sobre sono, criará uma base excelente para a execução do projeto.