Pathogenesis of dysfunctions associates to Pkd1 Gene Deficiency in Mice.

• Grant number: 09/10748-7
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Master
• Start date: March 01, 2010
• End date: February 29, 2012
• Field of knowledge: Health Sciences - Medicine - Medical Clinics
• Principal Investigator: Luiz Fernando Onuchic
• Grantee: Jonathan Mackowiak da Fonseca
• Host Institution: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brazil

Abstract

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é a doença humana monogênica potencialmente letal mais comum, com uma prevalência populacional de 1:400-1000. Seu impacto médico, social e econômico é muito grande, uma vez que apenas a metade dos pacientes atingem os 58 anos de idade sem evoluir para doença renal crônica terminal. A doença é causada por mutações em um de dois genes, PKD1 (Polycystic Kidney Disease 1) ou PKD2, sendo que 85% dos casos devem-se a mutações em PKD1. Apesar de apresentar uma transmissão genética dominante, várias evidências apóiam um modelo de dois eventos para a formação cística na DRPAD, incluindo a mutação germinativa como primeiro golpe e uma mutação somática no alelo previamente normal como o segundo evento. Estudos recentes, por sua vez, sugerem que um terceiro golpe seja necessário para a formação rápida de cistos no rim maduro. O mecanismo patogenético de manifestações não císticas da DRPAD, contudo, ainda não é bem compreendido. Nesse cenário, as relações entre déficit de concentração renal, declínio da taxa de filtração glomerular (TFG), disfunções tubulares, hipertensão arterial sistêmica e disfunção do sistema óxido nítrico (NO), fenótipos associados à DRPAD, e a haploinsuficiência de Pkd1 e/ou o fenótipo cístico renal ainda são incertas. Neste projeto investigaremos as bases moleculares e celulares dessas disfunções por meio de estudos conduzidos em dois modelos animais de deficiência de Pkd1: uma linhagem de camundongos haploinsuficientes para Pkd1 (Pkd1+/-), sem desenvolvimento de formações císticas, e um modelo de camundongo também geneticamente modificado que reproduz fenotipicamente a doença humana (Pkd1cond/cond:Balcre), com cistos renais difusos bilateralmente, lesões decorrentes do mecanismo de dois (ou três) eventos. Nossos objetivos específicos compreendem, portanto: 1) Analisar a capacidade de concentração renal em camundongos Pkd1cond/cond e Pkd1cond/cond:Balcre e em camundongos Pkd1+/+ e Pkd1+/- nas idades de 10-12 semanas e 18-20 semanas; 2) Caracterizar o curso da TFG nesses animais; 3) Analisar a reabsorção tubular de Na+ e K+ nesses camundongos, nas idades mencionadas; 4) Analisar a pressão arterial, as concentrações séricas de renina e aldosterona e os níveis urinários de vasopressina nesses camundongos; 5) Analisar o sistema renina-angiotensina intra-renal, a taxa de proliferação celular e a taxa de apoptose nos rins de camundongos Pkd1cond/cond e Pkd1cond/cond:Balcre e de camundongos Pkd1+/+ e Pkd1+/-; e 6) Caracterizar as anormalidades potenciais do sistema NO nos dois modelos animais.

Scientific publications

(References retrieved automatically from Web of Science and SciELO through information on FAPESP grants and their corresponding numbers as mentioned in the publications by the authors)

FONSECA, JONATHAN M.; BASTOS, ANA P.; AMARAL, ANDRESSA G.; SOUSA, MAURI F.; SOUZA, LEANDRO E.; MALHEIROS, DENISE M.; PIONTEK, KLAUS; IRIGOYEN, MARIA C.; WATNICK, TERRY J.; ONUCHIC, LUIZ F.. Renal cyst growth is the main determinant for hypertension and concentrating deficit in Pkd1-deficient mice. Kidney International, v. 85, n. 5, p. 1137-1150, MAY 2014. (09/10748-7, 10/17424-0)

Academic Publications

(References retrieved automatically from State of São Paulo Research Institutions)

FONSECA, Jonathan Mackowiak da. Renal cyst growth is the main determinant for the development of hypertension and concentration deficit in Pkd1-deficient mice. 2012. Master's Dissertation - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD) São Paulo.