| Grant number: | 10/10425-0 |
| Support Opportunities: | Scholarships in Brazil - Post-Doctoral |
| Start date: | January 01, 2011 |
| End date: | December 31, 2012 |
| Field of knowledge: | Health Sciences - Medicine - Medical Clinics |
| Principal Investigator: | Luiz Fernando Onuchic |
| Grantee: | Ana Paula Almeida Bastos |
| Host Institution: | Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brazil |
Abstract A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) constitui-se na doença renal monogênica mais comum, acometendo 1 em cada 400 a 1.000 indivíduos e consistindo numa importante causa de doença renal crônica terminal. A doença é causada por mutações em um de dois genes, PKD1 (polycystic kidney disease 1) ou PKD2, sendo que ~85% dos casos devem-se a mutações em PKD1. Várias evidências sustentam um modelo de dois golpes para a formação cística focal na DRPAD, onde a mutação de linhagem germinativa configura-se no primeiro evento e uma mutação somática no alelo previamente normal no segundo golpe. Estudos recentes, contudo, sugerem fortemente a necessidade de um terceiro golpe para a formação rápida de cistos no rim adulto. Insultos por isquemia/reperfusão (IR), por sua vez, constituem-se numa causa freqüente de lesão renal aguda, incluindo pacientes com DRPAD. Em um artigo recente (Bastos et al, 2009), mostramos que camundongos haploinsuficientes para Pkd1, o gene ortólogo a PKD1 neste animal, apresentam lesão renal mais severa que camundongos selvagens e formação de microcistos quando submetidos a IR renal. Este estudo sugere que a capacidade de regeneração renal pós-IR possa estar prejudicada em camundongos Pkd1+/- e em pacientes com DRPAD. Sugere, ainda, que a lesão por IR possa atuar como um golpe adicional no rim maduro haploinsuficiente, contribuindo para a aceleração da cistogênese e da doença renal neste modelo animal e, provavelmente, em pacientes com DRPAD. Neste projeto investigaremos essas questões utilizando uma estratégia baseada em administração de células tronco mesenquimais (CTMs) exógenas com e sem expressão de Pkd1, em camundongos selvagens e deficientes em Pkd1 submetidos a insulto por IR. Para tanto, nossos objetivos específicos incluirão: 1) Analisar e comparar as lesões por IR em camundongos Pkd1+/+ submetidos à administração de CTMs Pkd1+/+ ou Pkd1-/-; 2) Caracterizar e comparar as lesões por IR em camundongos Pkd1+/- e Pkd1+/+ submetidos à administração de CTMs Pkd1+/+; e 3) Analisar e comparar as lesões renais tardias determinadas por indução de IR em camundongos Pkd1+/- submetidos ou não à administração de CTMs Pkd1+/+. | |
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