EXPRESSION OF THIOREDOXIN AND THIOREDOXIN-INTERACTING PROTEIN: EFFECTS ON EXPRESSION OF MICRO-RNAS ASSOCIATED TO INSULIN PRODUCTION IN BETA CELLS

• Grant number: 11/02982-0
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Post-Doctoral
• Start date: May 01, 2011
• End date: April 30, 2014
• Field of knowledge: Biological Sciences - Biochemistry - Metabolism and Bioenergetics
• Principal Investigator: Hugo Pequeno Monteiro
• Grantee: Adriano Sartori
• Host Institution: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brazil

Abstract

O estudo do papel do metilglioxal em diabetes tem despertado o interesse de muitos pesquisadores, pois se trata de um potente agente eletrofílico modificador de proteínas e DNA. A citotoxidade do metilglioxal é principalmente atribuída à formação de AGEs (advanced glycation end-products), que são fragmentos estáveis oriundos de proteínas que reagiram com o metilglioxal. Recentemente o estudo de micro-RNAs (miRNAs), pequenos transcriptos com ~ 22 nucleotídeos que funcionam como reguladores anti-senso de mRNAs, ativando ou inibindo o processo de tradução, tem gerado imenso interesse, principalmente na oncologia. Alguns trabalhos descrevem os miRNAs como reguladores do processo de secreção de insulina em células beta. O silenciamento destes miRNAs proporciona uma maior susceptibilidade aos efeitos de estreptozotocina, um conhecido agente indutor de diabetes que promove o estresse oxidativo e assim leva a destruição de células beta pancreáticas. Deve-se salientar que se encontra bem estabelecido que nestas células a rede de proteção antioxidante intracelular é reconhecidamente pouco eficaz. Mais ainda, a literatura é escassa no que tange a associações entre os estresses oxidativo e nitrosativo, a rede de proteção antioxidante intracelular e microRNAs. Assim, nossa proposta de pesquisa tem por objetivo principal identificar em linhagens de células beta (MIN-6) miRNAs superexpressos ou silenciados por metilglioxal e/ou AGEs e associá-los à ativação e/ou inibição da rede de proteção antioxidante intracelular, representada nesta proposta pelas proteínas Tiorredoxina (TRX) e pela sua inibidora direta, a Proteína que Interage com a Tiorredoxina (Thioredoxin-Interacting Protein - TXNIP). Nestas condições, as conseqüências na produção de insulina também serão avaliadas.