Involvement of PGE2 in the modulation of IRF4 expression in Th17 cells

• Grant number: 15/02657-2
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Scientific Initiation
• Start date: May 01, 2015
• End date: December 31, 2015
• Field of knowledge: Biological Sciences - Immunology - Cellular Immunology
• Principal Investigator: Alexandra Ivo de Medeiros
• Grantee: Allan Botinhon Orlando
• Host Institution: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brazil
• Associated research grant: 11/17611-7 - Effect of efferocytosis by dendritic cells on Th17 differentiation: role of Prostaglandin E2, AP.JP

Abstract

A fagocitose de células apoptóticas infectadas (AC), ou seja, contendo PAMP internalizado, promove a produção de IL-23, TGF-² e IL-6 por células dendríticas (CD). O papel desses mediadores solúveis na diferenciação de células Th17 foi comprovado através da estimulação de células T "naive", com anti-CD3 e anti-CD28, na presença do meio condicionado oriundo de CD incubadas com células apoptóticas infectadas. No entanto, resultados obtidos recentemente por nosso grupo demonstram que a fagocitose de células apoptóticas infectadas com Escherichia coli promove, além da produção de citocinas polarizantes para Th17, a síntese de altos níveis de prostaglandina E2 (PGE2). Nossos resultados sugerem que, diferente do que esperávamos inicialmente, PGE2 parece ter um efeito inibitório na diferenciação de Th17, uma vez que em níveis reduzidos de PGE2 a diferenciação de Th17 foi aumentada significativamente. O envolvimento de PGE2 durante o processo de ativação e diferenciação de células Th1, Treg e Th17 vem sendo desvendado nos últimos anos. Recentes trabalhos na literatura descrevem tanto efeito imunoestimulador, promovendo a diferenciação e expansão de células Th17, como supressor, induzindo a geração de células Treg.Os interferon-regulatory factors (IRFs) são uma família de fatores de transcrição que vêm sendo descritos por terem um papel chave na diferenciação de células T helper. A participação de IRF4 na diferenciação de Th17, mediada por IL-6 e TGF-², foi demonstrada in vitro utilizando linfócitos obtidos de animais Irf4-/- ou por silenciamento de Irf4. Sabendo que IRF4 é um novo fator de transcrição envolvido na diferenciação de células Th17 e que PGE2 é capaz de regular negativamente a expressão e /ou a translocação de IRF4, a hipótese deste estudo é que PGE2, oriunda da fagocitose de células apoptóticas infectadas por células dendríticas, seria capaz de inibir a diferenciação da célula T "naive" em Th17 via IRF4.