| Grant number: | 10/13206-8 |
| Support Opportunities: | Scholarships in Brazil - Scientific Initiation |
| Start date: | October 01, 2010 |
| End date: | September 30, 2011 |
| Field of knowledge: | Health Sciences - Medicine - Medical Clinics |
| Principal Investigator: | Caio Parente Barbosa |
| Grantee: | Ariel Brandes |
| Host Institution: | Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Santo André , SP, Brazil |
Abstract A endometriose é uma inflamação crônica que representa uma das doenças ginecológicas benignas mais comuns que atinge aproximadamente 15% das mulheres em período reprodutivo e cerca de 50% das mulheres com problemas de fertilidade. A lesão endometrial é uma condição esteroide-dependente na qual tecido histologicamente similar ao endométrio cresce fora da cavidade uterina podendo causar dor pélvica, dismenorreia e infertilidade. É uma doença poligênica/multifatorial, associada a uma interação complexa entre os hormônios e a ativação de citocinas, processos imunoinflamatórios e fatores genéticos. Um grande número de marcadores genéticos relacionados à função imunológica, neuroendócrina e reprodutiva e um grande número de interações gênicas têm revelado associações entre o desenvolvimento de endometriose e polimorfismos genéticos. Um estudo recente mostrou que células endometriais podem proliferar e invadir uma matriz tridimensional de fibrina in vitro resultando na formação de novas glândulas, estroma e vasos sanguíneos. Assim, fatores que levam a persistência de fibrina podem também ter importante papel na causa da endometriose. O sistema fibrinolítico é composto por diversas proteínas que regulam a geração de plasmina que tem por função degradar a fibrina e ativar metaloproteinases de matriz extracelular. São conhecidos dois ativadores fisiológicos do plasminogênio: o ativador do plasminogênio do tipo tecidual (t-PA, tissue-type plasminogen activator) e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (u-PA, urokinase-type plasminogen activator). A inibição do sistema fibrinolítico ocorre mediante ação de inibidores específicos (PAIs, plasminogen activator inhibitors), cujo principal representante é o PAI-1. O TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor), inibidor da fibrinólise ativado pela trombina, é um zimogênio plasmático que ocupa importante papel na hemostasia, funcionando também como um potente inibidor da fibrinólise. A invasão tumoral e a metástase exigem enzimas proteolíticas que destroem a matriz extracelular e promovem a formação de novos vasos sanguíneos. O uPA atua modulando a ativação do plasminogênio e tem um papel fundamental na progressão tumoral, modulando a degradação da matriz extracelular, proliferação celular, adesão e migração. Um polimorfismo funcional no éxon 5 do gene uPA ocasiona a substituição de citosina (C) por timina (T) na posição 422 do gene e resulta na troca do aminoácido prolina por leucina no códon 141 (rs2227564). Esse polimorfismo afeta a estrutura da molécula uPA causando a diminuição da afinidade do uPA pelos substratos e inibidores resultando na desregulação do sistema fibrinolítico.Os níveis plasmáticos de TAFI são parcialmente (25%) determinados por fatores genéticos, como SNPs (Single Nucleotid Polymorphism) no gene TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor). O polimorfismo G438A (rs2146881), na região promotora do gene, ocasionada por uma substituição de guanina (G) por adenina (A) na posição 438 do gene TAFI, provoca instabilidade da molécula afetando a taxa de transcrição e, consequentemente, os níveis plasmáticos e sua atividade antifibrinolítica. Dessa forma, o sistema fibrinolítico parece ter um importante papel na fisiopatologia da endometriose e nós hipotetizamos uma possível relação entre os polimorfismos dos genes uPA e TAFI e a doença. Até o momento, não há estudos na literatura relacionando os polimorfismos desses genes com a endometriose. O objetivo do presente estudo é determinar a frequência dos polimorfismos C422T (rs2227564) do gene uPA e G438A (rs2146881) do gene TAFI em mulheres inférteis com e sem endometriose e no grupo controle; com o intuito de correlacionar os achados clínicos típicos contribuindo para o melhor conhecimento das características genético-clínicas das portadoras da endometriose, além de realizar análise de haplótipo, correlacionando os achados conjuntos desses polimorfismos com a presença de endometriose e/ou infertilidade. (AU) | |
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