Investigação dos mecanismos da resposta imune antitumoral induzida pela transferência gênica combinada de p19Arf e interferon-beta - ensaios em um modelo murino de câncer de pulmão

Resumo

Entre 1979-1980 vários laboratórios identificaram e caracterizaram genes virais cujo produto seria suficiente para imortalizar e transformar células de mamíferos, o que levou à construção de uma visão simplista na qual o câncer seria uma doença genética, conferindo autonomia celular. No início do século XXI a ideia de que o câncer é uma patologia ainda mais complexa se tornou amplamente aceita. Apesar do atual conhecimento científico sobre os diversos processos que permitem a gênese e progressão tumoral, os métodos clínicos atuais ainda derivam da ideia inicial do câncer como uma simples doença proliferativa. A partir deste contexto, surge a necessidade do desenvolvimento de novas terapias que sinergizem com as atuais e que visem desestabilizar outros mecanismos nos quais o câncer se estrutura, além daqueles essencialmente proliferativos. Entre os possíveis alvos de novas terapias, destaca-se a habilidade tumoral de se evadir do sistema imune. Nosso grupo tem desenvolvido com sucesso vetores adenovirais que visam a restauração da via de p53, assim como a imunoestimulação anti-tumoral com o interferon beta (IFN²). Em um modelo murino de carcinoma pulmonar (lewis lung carcinoma - LLC1) temos observado que a transferência gênica de p19Arf é suficiente para indução de morte celular in vitro. Porém, a aplicação intratumoral dos vetores adenovirais carreadores dos genes p19Arf e IFN² ou ambos, mostrou que o IFN² tem papel preponderante na redução do crescimento tumoral. A transferência gênica mútua de ambos p19Arf e IFN² não mostrou vantagens na inibição do crescimento do tumor primário. Todavia, quando os animais tratados são submetidos a um desafio secundário, a transferência gênica de ambos p19Arf e IFN² mostra um efeito significativo na imunoproteção. Este efeito é igualmente observado em um segundo protocolo onde os animais são vacinados com células LLC1 transduzidas ex vivo. Tais resultados sugerem que a combinação de p19Arf e IFN² induz uma vantagem na formação da resposta imune. Esperamos, através de análises de micro arranjo e do infiltrado de células imunes do tumor, identificar tal vantagem. (AU)