Investigação da quinase IKKbeta como um alvo terapêutico anti-metastático em câncer de pulmão associado a ativação do oncogene KRAS

Resumo

O câncer de pulmão é o tipo de câncer que apresenta o maior índice de mortalidade em todo o mundo. As alterações genéticas mais frequentes em câncer de pulmão são as mutações pontuais no oncogene que codifica a GTPase KRAS. Apesar destas mutações estarem diretamente ligadas à oncogênese, terapias que visam inibir diretamente a proteína Ras falharam em ensaios clínicos. Nesse sentido, para que novos e melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será preciso identificar as vias induzidas por KRAS, que estão diretamente envolvidas com a aquisição de propriedades malignas importantes. Uma das propriedades mais importantes na oncogênese é a aquisição de capacidade metastática tumoral. Desta forma, o objetivo deste projeto é identificar alvos terapêuticos que inibam as metástases tumorais induzidas pelo oncogene KRAS no pulmão. Com base em relatos recentes mostrando que a forma oncogênica de KRAS promove, não só a iniciação tumoral, mas também promove a aquisição de um fenótipo metastático, a hipótese deste projeto é que (1) a capacidade mestastática tumoral induzida por KRAS no pulmão é potencializada pela quinase IKKbeta e (2) que a inibição desta quinase reduzirá a capacidade invasiva celular e metastática tumoral. Esta hipótese foi formulada com base em estudos anteriores, os quais demonstraram que o principal substrato da IKKbeta, o fator de transcrição NF-kB, é ativado por KRAS em tumores pulmonares in situ de forma dependente da IKKbeta, que o NF-kB é capaz de promover metástase em diferentes modelos tumorais, e que a inibição da atividade da IKKbeta com um inibidor farmacológico em um modelo animal de câncer de pulmão induzido por KRAS, diminui o crescimento tumoral e a progressão tumoral para graus histológicos mais avançados. A justificativa do projeto de pesquisa proposto é que espera-se elucidar os detalhes moleculares envolvidos na via controlada por KRAS que medeia a aquisição de capacidade invasiva e metastática. Além disso, espera-se que este projeto possa fornecer novas estratégias para o desenvolvimento de terapias antitumorais.