O papel da proteína quinase ativada por mitógenos (MPKA) MpkA na regulação da produção da gliotoxina em Aspergillus fumigatus.

Resumo

O fungo filamentoso Aspergillus fumigatus é um importante patógeno oportunista e alérgeno de mamíferos. Ele é responsável por aproximadamente 65% de todas as infecções fúngicas invasivas em humanos, e também a principal das espécies relacionada às infecções pulmonares. A importância das infecções por esse fungo é refletida por uma série de revisões que foram publicadas nos últimos anos sobre sua biologia e patologia, além de um grande esforço que tem sido feito para identificar os fatores de virulência desse patógeno. Dentre esses fatores, destacam-se os metabólitos secundários, os quais são secretados durante a infecção, sendo geralmente considerados fatores de virulência da linha de frente e causam supressão das funções imunológicas do hospedeiro. A gliotoxina (GT) é o principal, mais abundante e mais potente metabólito secundário produzido por A. fumigatus. Ela exibe uma gama diversificada de efeitos biológicos, dentre elas, uma potente atividade redox intracelular, que leva um desequilíbrio na homeostase e estresse oxidativo severo nas células humanas. A regulação da sua biossíntese é um processo hierárquico, multifatorial, que está altamente integrada no metabolismo de A. fumigatus, e alguns estudos apontam para o envolvimento das vias de sinalização do receptor acoplado à proteína G (GPCR, GprK) e para as vias de MAP quinases, mais especificamente para a proteína quinase ativada por mitógenos (MPKA) MpkA. O nosso grupo de pesquisa tem gerado dados extremamente relevantes nas áreas da biologia de A. fumigatus, principalmente no entendimento da sinalização celular do patógeno mediada por MAP quinases. Além disso, recentemente, identificamos 16 novos fatores de transcrição com possível envolvimento na biossíntese da gliotoxina, uma vez os mutantes nulos para esses genes apresentaram sensibilidade a gliotoxina. Ademais, alguns deles obtiveram produção de gliotoxina e bisdethiobis(methylthio)GT alteradas, sugerindo papel importante desses FTs na biossíntese da GT e também no mecanismo de auto-proteção a GT em A. fumigatus. Nesse contexto, explorar um putativo mecanismo de regulação da produção de GT via GprK-MpkA-FTs, checando uma provável conexão entre GprK e MpkA, e verificar um possível envolvimento de MpkA na expressão dos FTs identificados e seu papel na biossíntese da GT e autoproteção serão de grande importância para uma compreensão mais aprofundada sobre o estabelecimento do programa de virulência e da infecção em A. fumigatus.