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O papel da proteína quinase ativada por mitógenos (MPKA) MpkA na regulação da produção da gliotoxina em Aspergillus fumigatus.

Processo: 16/12948-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2016
Vigência (Término): 03 de janeiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
Pesquisador responsável:Gustavo Henrique Goldman
Beneficiário:Patrícia Alves de Castro Silva
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:16/07870-9 - A influência de proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK) na expressão de determinantes genéticos importantes para a virulência de Aspergillus fumigatus, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):17/07732-8 - Imunoprecipitação de cromatina - Sequenciamento de DNA (ChIP-seq) com o objetivo de identificar genes regulados pelo fator de transcrição de bZIP ZipD em Aspergillus fumigatus, BE.EP.PD
Assunto(s):Calcineurina   Biossíntese   Receptores acoplados a proteínas-G   Gliotoxina   Aspergillus fumigatus

Resumo

O fungo filamentoso Aspergillus fumigatus é um importante patógeno oportunista e alérgeno de mamíferos. Ele é responsável por aproximadamente 65% de todas as infecções fúngicas invasivas em humanos, e também a principal das espécies relacionada às infecções pulmonares. A importância das infecções por esse fungo é refletida por uma série de revisões que foram publicadas nos últimos anos sobre sua biologia e patologia, além de um grande esforço que tem sido feito para identificar os fatores de virulência desse patógeno. Dentre esses fatores, destacam-se os metabólitos secundários, os quais são secretados durante a infecção, sendo geralmente considerados fatores de virulência da linha de frente e causam supressão das funções imunológicas do hospedeiro. A gliotoxina (GT) é o principal, mais abundante e mais potente metabólito secundário produzido por A. fumigatus. Ela exibe uma gama diversificada de efeitos biológicos, dentre elas, uma potente atividade redox intracelular, que leva um desequilíbrio na homeostase e estresse oxidativo severo nas células humanas. A regulação da sua biossíntese é um processo hierárquico, multifatorial, que está altamente integrada no metabolismo de A. fumigatus, e alguns estudos apontam para o envolvimento das vias de sinalização do receptor acoplado à proteína G (GPCR, GprK) e para as vias de MAP quinases, mais especificamente para a proteína quinase ativada por mitógenos (MPKA) MpkA. O nosso grupo de pesquisa tem gerado dados extremamente relevantes nas áreas da biologia de A. fumigatus, principalmente no entendimento da sinalização celular do patógeno mediada por MAP quinases. Além disso, recentemente, identificamos 16 novos fatores de transcrição com possível envolvimento na biossíntese da gliotoxina, uma vez os mutantes nulos para esses genes apresentaram sensibilidade a gliotoxina. Ademais, alguns deles obtiveram produção de gliotoxina e bisdethiobis(methylthio)GT alteradas, sugerindo papel importante desses FTs na biossíntese da GT e também no mecanismo de auto-proteção a GT em A. fumigatus. Nesse contexto, explorar um putativo mecanismo de regulação da produção de GT via GprK-MpkA-FTs, checando uma provável conexão entre GprK e MpkA, e verificar um possível envolvimento de MpkA na expressão dos FTs identificados e seu papel na biossíntese da GT e autoproteção serão de grande importância para uma compreensão mais aprofundada sobre o estabelecimento do programa de virulência e da infecção em A. fumigatus.

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DOS REIS, THAILA FERNANDA; CRIVELENTE HORTA, MARIA AUGUSTA; COLABARDINI, ANA CRISTINA; FERNANDES, CAROLINE MOTA; SILVA, LILIAN PEREIRA; BASTOS, RAFAEL WESLEY; DE LAZARI FONSECA, MARIA VITORIA; WANG, FANG; MARTINS, CELSO; RODRIGUES, MARCIO L.; PEREIRA, CRISTINA SILVA; DEL POETA, MAURIZIO; WONG, KOON HO; GOLDMAN, GUSTAVO H. Screening of Chemical Libraries for New Antifungal Drugs against Aspergillus fumigatus Reveals Sphingolipids Are Involved in the Mechanism of Action of Miltefosine. MBIO, v. 12, n. 4 JUL-AUG 2021. Citações Web of Science: 0.
DE CASTRO, PATRICIA ALVES; VALERO, CLARA; CHIARATTO, JESSICA; COLABARDINI, ANA CRISTINA; PARDESHI, LAKHANSING; SILVA, LILIAN PEREIRA; ALMEIDA, FAUSTO; ROCHA, MARINA CAMPOS; SILVA, ROBERTO NASCIMENTO; MALAVAZI, IRAN; DU, WENYUE; DYER, PAUL S.; BROCK, MATTHIAS; LOURES, FLAVIO VIEIRA; WONG, KOON HO; GOLDMAN, GUSTAVO H. Novel Biological Functions of the NsdC Transcription Factor in Aspergillus fumigatus. MBIO, v. 12, n. 1 JAN-FEB 2021. Citações Web of Science: 0.
DA COSTA FILHO, AILTON PEREIRA; PEREIRA BRANCINI, GUILHERME THOMAZ; DE CASTRO, PATRICIA ALVES; VALERO, CLARA; FERREIRA FILHO, JAIRE ALVES; SILVA, LILIAN PEREIRA; ROCHA, MARINA CAMPOS; MALAVAZI, IRAN; DE MORAES PONTES, JOAO GUILHERME; FILL, TAICIA; SILVA, ROBERTO NASCIMENTO; ALMEIDA, FAUSTO; STEENWYK, JACOB L.; ROKAS, ANTONIS; DOS REIS, THAILA F.; RIES, LAURE N. A.; GOLDMAN, GUSTAVO H. Aspergillus fumigatus G-Protein Coupled Receptors GprM and GprJ Are Important for the Regulation of the Cell Wall Integrity Pathway, Secondary Metabolite Production, and Virulence. MBIO, v. 11, n. 5 SEP-OCT 2020. Citações Web of Science: 1.
DE CASTRO, PATRICIA ALVES; COLABARDINI, ANA CRISTINA; MANFIOLLI, ADRIANA OLIVEIRA; CHIARATTO, JESSICA; SILVA, LILIAN PEREIRA; MATTOS, ELICIANE CEVOLANI; PALMISANO, GIUSEPPE; ALMEIDA, FAUSTO; PERSINOTI, GABRIELA FELIX; ANNICK RIES, LAURE NICOLAS; MELLADO, LAURA; ROCHA, MARINA CAMPOS; BROMLEY, MICHAEL; SILVA, ROBERTO NASCIMENTO; DE SOUZA, GABRIEL SCALINI; LOURES, FLAVIO VIEIRA; MALAVAZI, IRAN; BROWN, NEIL ANDREW; GOLDMAN, GUSTAVO H. Aspergillus fumigatus calcium-responsive transcription factors regulate cell wall architecture promoting stress tolerance, virulence and caspofungin resistance. PLOS GENETICS, v. 15, n. 12 DEC 2019. Citações Web of Science: 0.
ANNICK RIES, LAURE NICOLAS; ROCHA, MARINA CAMPOS; DE CASTRO, PATRICIA ALVES; SILVA-ROCHA, RAFAEL; SILVA, ROBERTO NASCIMENTO; FREITAS, FERNANDA ZANOLLI; DE ASSIS, LEANDRO JOSE; BERTOLINI, MARIA CELIA; MALAVAZI, IRAN; GOLDMAN, GUSTAVO H. The Aspergillus fumigatus CrzA Transcription Factor Activates Chitin Synthase Gene Expression during the Caspofungin Paradoxical Effect. MBIO, v. 8, n. 3 MAY-JUN 2017. Citações Web of Science: 14.

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