Investigação da interação de Dicer com a via de sinalização de NAD+ no contexto do metabolismo e do envelhecimento em C. elegans

Resumo

A população mundial está envelhecendo, levando a um aumento na prevalência de doenças relacionadas ao envelhecimento. A restrição calórica (RC) é uma intervenção capaz de aumentar o tempo de vida dos organismos e reduzir a incidência de doenças associadas ao envelhecimento. Porém, devido aos efeitos colaterais em humanos e à dificuldade de adesão a uma dieta tão rígida, é necessário explorar miméticos de RC. Parte dos benéficios da RC ocorre devido ao aumento nos níveis de NAD+. De fato, intervenções que aumentam NAD+, como tratamento com ribosídeo de nicotinamida (NR), um análogo de vitamina B3, e inibição de PARP-1/PME-1, uma das principais enzimas consumidoras de NAD+, previnem o declínio metabólico associado ao envelhecimento, aumentam o metabolismo oxidativo e prolongam o tempo de vida em C. elegans e camundongos, o que depende de SIR-2.1, uma deacetilase dependente de NAD+, e envolve ativação de vias moleculares de resistência ao estresse oxidativo e proteotóxico com ação predominantemente mitocondrial. Ausência de Dicer (DCR-1), enzima passo-limitante da via de processamento de miRNAs, está associada à diminuição da respiração mitocondrial, da resistência ao estresse oxidativo e da longevidade. Em camundongos e C. elegans, os efeitos da RC em ativar o metabolismo e estender o tempo de vida dependem de dcr-1. Além disso, dados nossos não publicados usando RNAi mostram que, em C. elegans, dcr-1 é completamente requerida para a longevidade promovida por mutação em pme-1, o que coloca dcr-1 e NAD+ em um mesmo contexto biológico. Neste estudo, iremos investigar em que fase da vida do verme dcr-1 é requerida para extensão do tempo de vida promovido por aumento de NAD+ e se NAD+ é capaz de modular os níveis de DCR-1, além de verificar quais componentes moleculares previamente implicados nos efeitos de NAD+ são comprometidos quando dcr-1 é silenciada. Por fim, realizaremos RNAseq de vermes longevos mutantes para pme-1, buscando por RNAs pequenos que possam mediar os efeitos do NAD+, aumentando, assim, o entendimento das bases moleculares de intervenções que prolongam a vida e a saúde. (AU)