Filamentos de septinas: estrutura, polimerização e atuação em patologias

Resumo

Septinas são proteínas citoesqueléticas que ligam GTP, podendo estar envolvidas em eventos-chave na biologia de células, como a citocinese, transporte vesicular e exocitose. Em humanos, diferentes septinas se associam de maneira específica para formar heterocomplexos hexaméricos ou octaméricos. Estes complexos interagem via suas extremidades para gerar filamentos capazes de se organizar em estruturas de mais alta ordem. Já foi demonstrado que a expressão ectópica, deleção e/ou mutação de genes correspondentes a septinas são associados com diversas patologias, incluindo infertilidade, neuropatias e vários tipos de tumor. No sistema nervoso, por exemplo, onde septinas são abundantes e envolvidos em quase todas as etapas do desenvolvimento neuronal, anormalidades na expressão e função das septinas tem sido associadas ao envelhecimento e distúrbios neurodegenerativos. Uma compreensão completa dos papéis fisiológicos das septinas e as disfunções que levam às diversas patologias com as quais são associadas, necessita de um conhecimento mais abrangente de vários aspectos do contexto bioquímico onde atuam. Entre outras coisas, pontos críticos incluem um melhor entendimento de: sua estrutura tridimensional e como a mesma se relaciona com a ligação e hidrólise de GTP; o processo de polimerização e interação com membranas; a organização de estruturas de mais alta ordem (feixes, malhas, etc.) e os parceiros proteicos com os quais interagem. Visando contribuir para o esclarecimento de vários destes aspectos da fisiologia de septinas, o grupo proponente (atualmente responsável pela maior parte do nosso conhecimento das estruturas de septinas e seus filamentos) propõe o uso de uma série de abordagens complementares, incluindo a determinação de estruturas tridimensionais por difração de raios-x e crio-microscopia eletrônica, estudos computacionais complementares empregando métodos de simulação molecular e análise de parceiros de interação. Exemplos específicos da contribuição pretendida incluem esclarecer o mecanismo associado a clivagem da septina 2 pela protease NS3/2b do vírus da zika associada com neuropatia e estudar a associação de complexos de septinas com cadeias leves da toxina botulínica. (AU)