Estudo do perfil do microbioma intestinal e do potencial terapêutico de estratégias de intervenção na imunopatogenia do Diabetes tipo 1 e 2

• Processo: 18/14815-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Daniela Carlos Sartori
• Beneficiário: Daniela Carlos Sartori
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Celio Lopes Silva ; Flaviano dos Santos Martins ; João Santana da Silva ; Maria Cristina Foss de Freitas ; Niels Olsen Saraiva Câmara ; Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia ; Vânia Luiza Deperon Bonato
• Vinculado ao auxílio: 12/10395-0 - Papel dos receptores NLRs nos mecanismos de imunoregulação do diabetes do tipo 1 e 2: identificação de novos alvos terapêuticos, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/23656-3 - Avaliação do papel do butirato via receptor GPR109 na diferenciação de linfócitos T folicular regulador e imunorregulação do DM1 em modelo experimental, BP.MS; 24/06798-9 - Investigação do efeito de vesículas de membrana externa (omvs) de akkermansia muciniphila na diferenciação e função de macrófagos m2 via tlr2/tlr9 e seu potencial terapêutico no diabetes do tipo 2, BP.PD; 24/13834-1 - Cultivo e crescimento de probióticos (naturais e recombinantes) para aplicação em modelos experimentais de DM1 e DM2, BP.TT; + mais bolsas vinculadas 24/13737-6 - Construção de biorrepositório de amostras biológicas de pacientes com diabetes tipo 1 para análise do perfil funcional de células dendríticas e avaliação da microbiota intestinal, BP.TT; 23/12630-0 - Avaliação do papel da IL-22 na modulação do diabetes do tipo 1 pela suplementação por Akkermansia muciniphila, BP.IC; 23/03750-2 - Cultivo e crescimento de probióticos (naturais e recombinantes) para aplicação em modelos experimentais de DM1 e DM2, BP.TT; 21/14793-9 - Vesículas de membrana externa (omvs) de akkermansia muciniphila como intervenção terapêutica no diabetes do tipo 2 experimental, BP.PD; 22/02762-4 - Efeito da administração do Lactococcus lactis expressando HSP65, na indução de tolerância mediada por células T reguladoras e na imunorregulação do DM1 em modelo experimental., BP.DR; 22/09797-8 - Estudo dos efeitos de Lactococcus lactis expressando IL-6 na resposta Th17 intestinal e prevenção do DM2 experimental induzido por obesidade, BP.MS; 21/13597-1 - Avaliação do potencial terapêutico do Lactococcus lactis que expressa IL-17 no Diabetes do tipo 2 induzido por Obesidade, BP.DR; 22/03449-8 - Cultivo e crescimento de probióticos (naturais e recombinantes) para aplicação em modelos experimentais de DM1 e DM2, BP.TT; 20/05514-6 - Avaliação do potencial imunomodulador do probiótico Akkermansia muciniphila como estratégia preventiva/terapêutica no DM1, BP.PD; 19/22688-0 - Cultivo e crescimento de probióticos (naturais e recombinantes) para aplicação em modelos experimentais de DM1 e DM2, BP.TT; 19/13858-0 - Efeito da administração do Bifidobacterium longum, com ou sem o prebiótico inulina, na produção de AGCC e na imunorregulação do DM1 em modelo experimental, BP.MS - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Microbioma gastrointestinal Imunorregulação Probióticos Prebióticos Diabetes mellitus tipo 2 Diabetes mellitus tipo 1
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioterapêuticos | diabetes do tipo 2 | Diabetes tipo 1 | Microbioma intestinal | prebiótico | probiótico | Imunorregulação

Resumo

A etiologia do DM é multifatorial interligada a fatores genéticos, ambientais, alimentares e metabólicos. Vários achados revelam uma associação entre dieta, Disbiose intestinal e a ativação de mecanismos imunológicos, que resulta na fisiopatologia do DM do tipo 1 e 2. Sabe-se que probióticos controlam a Disbiose intestinal, melhoram a permeabilidade intestinal e propiciam uma função de barreira epitelial. Estudos mais recentes têm evidenciado que probióticos também exercem diversos efeitos imunomoduladores locais e sistêmicos através da estimulação da imunidade de mucosa, produção de ácidos graxos de cadeia curta e a geração de linfócitos T reguladores. Neste contexto, constatamos reduzida abundância de bactérias probióticas, em especial Akkermansia muciniphila e Bifidobacterium sp., durante o DM1. A administração do prebiótico inulina foi capaz de aumentar A. muciniphila no intestino e conferir proteção a essa doença. Baseado nessas evidências, por meio de estudos pré-clínicos, iremos investigar a eficácia de estratégias de recomposição/modulação do microbioma intestinal usando esses probióticos naturais, recombinantes (Lactococcus lactis hsp65 e IL-6) e prebióticos, assim como determinar os mecanismos imunoreguladores que poderiam prevenir o surgimento ou retardar a progressão do DM1 e 2. Um estudo longitudinal também será realizado em pacientes diabéticos recém-diagnosticados visando à identificação de alterações no microbioma intestinal e correlação com parâmetros clínicos e imunológicos durante a progressão da doença, a fim de elucidar novos biomarcadores de diagnóstico ou tratamento. A busca de alternativas de imunorregulação baseadas em probióticos é muito promissora, pois sua produção teria um baixo custo e seria seguro para aplicação terapêutica. (AU)

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

COSTA, FREDERICO R. C.; LEITE, JEFFERSON A.; RASSI, DIANE M.; DA SILVA, JOSIANE F.; ELIAS-OLIVEIRA, JEFFERSON; GUIMARAES, JHEFFERSON B.; FOSS-FREITAS, MARIA C.; CAMARA, NIELS O. S.; PONTILLO, ALESSANDRA; TOSTES, RITA C.; et al. LRP1 acts as a negative regulator of Th17 cell programming in mice and humans with autoimmune diabete. CELL REPORTS, v. 35, n. 8, MAY 25 2021. (12/10395-0, 18/14815-0, 13/08216-2)

SILVA, CARLA B. P.; ELIAS-OLIVEIRA, JEFFERSON; MCCARTHY, CAMERON G.; WENCESLAU, CAMILLA F.; CARLOS, DANIELA; TOSTES, RITA C.. Ethanol: striking the cardiovascular system by harming the gut microbiota. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY, v. 321, n. 2, p. H275-H291, AUG 2021. (18/14815-0, 13/08216-2)

ELIAS-OLIVEIRA, JEFFERSON; LEITE, JEFFERSON ANTONIO; PEREIRA, ITALO SOUSA; GUIMARAES, JHEFFERSON BARBOSA; MANSO, GABRIEL MARTINS DA COSTA; SILVA, JOAO SANTANA; TOSTES, RITA CASSIA; CARLOS, DANIELA. NLR and Intestinal Dysbiosis-Associated Inflammatory Illness: Drivers or Dampers?. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 11, AUG 11 2020. (18/14815-0, 12/10395-0)

MANSO, GABRIEL MARTINS DA COSTA; ELIAS-OLIVEIRA, JEFFERSON; GUIMARAES, JHEFFERSON BARBOSA; PEREIRA, ITALO SOUSA; RODRIGUES, VANESSA FERNANDES; BURGER, BEATRIZ; FANTACINI, DAIANNE MACIELY CARVALHO; DE SOUZA, LUCAS EDUARDO BOTELHO; RODRIGUES, HOSANA GOMES; BONATO, VANIA LUIZA DEPERON; et al. Xenogeneic mesenchymal stem cell biocurative improves skin wounds healing in diabetic mice by increasing mast cells and the regenerative profile. REGENERATIVE THERAPY, v. 22, p. 11-pg., 2023-01-09. (19/22013-3, 18/14815-0)

LEITE, JEFFERSON ANTONIO; MENEZES, LUISA; MARTINS, ELOISA; RODRIGUES, TAMARA SILVA; TAVARES, LUCAS; EBERING, ANNA; SCHELMBAUER, CARSTEN; CEBINELLI, GUILHERME C. MARTELOSSI; ZININA, VALERIYA; GOLDEN, ARTEMIY; et al. AIM2 promotes T_H17 cells differentiation by regulating RORγt transcription activity. ISCIENCE, v. 26, n. 11, p. 19-pg., 2023-10-14. (18/14815-0, 17/05264-7, 19/19435-3)

COSTA, FREDERICO R. C.; LEITE, JEFFERSON A.; RASSI, DIANE M.; DA SILVA, JOSIANE F.; ELIAS-OLIVEIRA, JEFFERSON; GUIMARAES, JHEFFERSON B.; FOSS-FREITAS, MARIA C.; CAMARA, NIELS O. S.; PONTILLO, ALESSANDRA; TOSTES, RITA C.; et al. NLRP1 acts as a negative regulator of Th17 cell programming in mice and humans with autoimmune diabetes. CELL REPORTS, v. 35, n. 8, p. 15-pg., 2021-05-25. (13/08216-2, 12/10395-0, 18/14815-0)

MACHADO, MELISSA S. G.; RODRIGUES, VANESSA F.; BARBOSA, SARA C.; ELIAS-OLIVEIRA, JEFFERSON; PEREIRA, ITALO S.; PEREIRA, JESSICA A.; PACHECO, THAILLA C. F.; CARLOS, DANIELA. IL-1 Receptor Contributes to the Maintenance of the Intestinal Barrier via IL-22 during Obesity and Metabolic Syndrome in Experimental Model. MICROORGANISMS, v. 12, n. 8, p. 14-pg., 2024-08-01. (18/14815-0, 22/06787-1)

GUIMARAES, JHEFFERSON BARBOSA; RODRIGUES, VANESSA FERNANDES; PEREIRA, ITALO SOUSA; MANSO, GABRIEL MARTINS DA COSTA; ELIAS-OLIVEIRA, JEFFERSON; LEITE, JEFFERSON ANTONIO; WALDETARIO, MARIANA CAMILA GONCALVES MIRANDA; DE OLIVEIRA, SARAH; GOMES, ARILSON BERNARDO DOS SANTOS PEREIRA; FARIA, ANA MARIA CAETANO; et al. Inulin prebiotic ameliorates type 1 diabetes dictating regulatory T cell homing via CCR4 to pancreatic islets and butyrogenic gut microbiota in murine model. Journal of Leukocyte Biology, v. 115, n. 3, p. 14-pg., 2023-11-21. (19/13858-0, 18/14815-0)

NORONHA, NATALIA YUMI; MARTINS, LUZANIA DOS SANTOS; WATANABE, LIGIA MORIGUCHI; PINHEL, MARCELA AUGUSTA DE SOUZA; RODRIGUES, GUILHERME DA SILVA; SCHNEIDER, ISABELLE MELLO; NICOLETTI, CAROLINA FERREIRA; DELFINO, HEITOR BERNARDES PEREIRA; CARLOS, DANIELA; NONINO, CARLA BARBOSA. Ability of Hypocaloric Diets to Change Nutrient-Phyla Associations after 8 Weeks of Intervention. OBESITIES, v. 4, n. 2, p. 10-pg., 2024-06-01. (12/10395-0, 18/14815-0, 18/24069-3, 14/16740-6, 20/08687-9)