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Cicatriz imunológica pós-infecção intestinal aguda e desenvolvimento de desordens metabólicas: estudo das interações entre a microbiota e sistema imunológico do mesentério

Processo: 15/25364-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Denise Morais da Fonseca
Beneficiário:Denise Morais da Fonseca
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Marcela Davoli Ferreira ; Momtchilo Russo ; Niels Olsen Saraiva Câmara ; Yasmine Belkaid
Bolsa(s) vinculada(s):19/14026-8 - Contribuição dos ácidos graxos de cadeia curta para o desenvolvimento de síndrome metabólica não clássica pós-infecção intestinal aguda, BP.MS
19/07771-9 - Análise do desenvolvimento de intolerância a glicose e resistência insulina pós-'Cicatriz imunológica' induzida por infecção intestinal aguda, BP.IC
18/15981-0 - Efeito da via colinérgica anti-inflamatória sobre alterações metabólicas induzidas por dietas hiperlipídicas, BP.MS
+ mais bolsas vinculadas 18/00458-0 - Desenvolvimento de modelo experimental para o estudo da patogênese da enteropatia ambiental, BP.MS
17/14209-0 - Interações neuroimunes no desenvolvimento da "cicatriz imunológica" após infecção intestinal aguda, BP.PD
17/02298-8 - Análise do metabolismo lipídico pós 'cicatriz imunológica' induzida por infecção gastrointestinal aguda, BP.MS
16/08385-7 - 'cicatriz imunológica' pós-infecção intestinal aguda e desenvolvimento de desordens metabólicas: estudo das interações entre a microbiota e sistema imunológico do mesentério, BP.JP - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Sistema linfático  Sistema imune  Sistema gastrointestinal  Microbioma gastrointestinal  Mucosa intestinal  Doenças inflamatórias intestinais  Yersinia pseudotuberculosis 

Resumo

A mucosa intestinal é a maior área do corpo exposta a antígenos de origem microbiana e alimentar. Ao mesmo tempo em que precisa exercer sua função fisiológica na absorção de nutrientes, a mucosa intestinal, juntamente com os tecidos linfoide e adiposo associados, possui sensores imunológicos, neurais e endócrinos capazes de integrar sinais de estresse e elaborar respostas aos agentes estressores, mantendo a tolerância imunológica a antígenos inócuos. Portanto, a imunidade das mucosas e a manutenção dos mecanismos de homeostase é essencial a nutrição bem como para a sobrevivência do hospedeiro frente a infecções. Nesse contexto, a microbiota intestinal possui um papel ativo tanto na digestão e absorção de nutrientes como na regulação do sistema imunológico. Sabe-se que quebra do equilíbrio microbiota/hospedeiro pode desencadear o desenvolvimento de doenças inflamatórias intestinais, alergias e enteropatias ambientais. Durante muitos anos, doenças metabólicas foram exclusivamente associadas a fatores genético-ambientais. Entretanto, trabalhos recentes têm evidenciado uma importante conexão entre sistema imunológico e micro-organismos presentes no intestino no desenvolvimento de obesidade, doenças cardiovasculares e síndromes metabólicas, como o diabetes do tipo 2. Porém, as implicações funcionais da microbiota sobre a progressão de tais doenças não são bem conhecidas, em parte devido à complexidade dos componentes da microbiota e do envolvimento bidirecional de diferentes sistemas como o sistema imunológico e neuroendócrino nestas desordens. Tal cenário é ainda mais complexo em indivíduos que estejam constantemente expostos a infecções gastrointestinais. Recentemente mostramos que um único episódio de infecção aguda por Yersinia pseudotuberculosis pode afetar de maneira irreversível a homeostase e imunidade na mucosa intestinal através de um fenômeno que chamamos "cicatriz imunológica" que inclui remodelamento do mesentério, interrupção do "diálogo" entre a mucosa intestinal e o hospedeiro e perda de compartimentalização da microbiota. Tendo em vista a sobreposição de funções fisiológicas na mucosa intestinal e no mesentério, é possível que infecções agudas possam também desencadear desordens metabólicas. Por isso, é preciso se estabelecer novos modelos, que incluam a participação da microbiota do hospedeiro e do sistema neuroimunoendócrino num contexto pós-infecção, para o estudo da patogênese de tais doenças. A hipótese de trabalho do presente projeto é de que, após episódios de infecção aguda, o remodelamento do mesentério associado ao aumento da permeabilidade dos vasos linfáticos e perda de compartimentalização da microbiota promovam inflamação crônica do tecido adiposo mesentérico e susceptibilidade a doenças metabólicas. Para testar tal hipótese, o objetivo principal deste projeto é estudar se um único episódio de infecção gastrointestinal é capaz de predispor ao desenvolvimento de desordens metabólicas, mesmo após a eliminação do patógeno, assim como os mecanismos envolvidos neste processo. Para tal, utilizaremos modelo experimental, desenvolvido por nós, de remodelamento do mesentério pós infecção aguda com Y. pseudotuberculosis. O nosso estudo focará nas interações microbiota - sistema imunológico - sistema neuroendócrino que ocorrem no mesentério e intestino. Essa nova linha de pesquisa apresenta potencial para o estabelecimento de colaborações com diversos pesquisadores do departamento e favorecerá diretamente a diversificação da pesquisa no ICB e estreitamento de vínculo com uma instituição de excelência no exterior, o NIH. Além disso, os resultados obtidos neste projeto poderão auxiliar no estabelecimento de novos paradigmas para o estado da arte de doenças metabólicas e cardiovasculares, permitindo o desenvolvimento de novas estratégias de intervenção em tais doenças. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Infecção intestinal pode predispor a doenças metabólicas 
Matéria(s) publicada(s) em Outras Mídias (1 total):
Bactérias contra doenças 

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
HENRIQUE, MARESSA O.; NETO, LEILA S.; ASSIS, JOSIANE B.; BARROS, MICHELE S.; CAPURRO, MARGARETH L.; LEPIQUE, ANA P.; FONSECA, DENISE M.; SA-NUNES, ANDERSON. Evaluation of inflammatory skin infiltrate following Aedes aegypti bites in sensitized and non-sensitized mice reveals saliva-dependent and immune-dependent phenotypes. IMMUNOLOGY, v. 158, n. 1, p. 47-59, SEP 2019. Citações Web of Science: 0.
NUNES, FERNANDA P. B.; ALBERCA-CUSTODIO, RICARDO WESLEY; GOMES, ELIANE; FONSECA, DENISE M.; YOKOYAMA, NICOLE H.; LABRADA, ALEXIS; RUSSO, MOMTCHILO. TLR9 agonist adsorbed to alum adjuvant prevents asthma-like responses induced by Blomia tropicalis mite extract. Journal of Leukocyte Biology, v. 106, n. 3, SI JULY 2019. Citações Web of Science: 0.

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