Cicatriz imunológica pós-infecção intestinal aguda e desenvolvimento de desordens metabólicas: estudo das interações entre a microbiota e sistema imunológico do mesentério

• Processo: 15/25364-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2016
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Denise Morais da Fonseca
• Beneficiário: Denise Morais da Fonseca
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Marcela Davoli Ferreira ; Momtchilo Russo ; Niels Olsen Saraiva Câmara ; Yasmine Belkaid
• Auxílio(s) vinculado(s): 21/06881-5 - Eixo intestino-pulmão: entendendo a comunicação imunológica entre tecidos de barreira no desenvolvimento de doenças, AP.JP2
• Bolsa(s) vinculada(s): 20/11408-4 - Estudo das interações estroma-leucócitos para os efeitos da acetilcolina sobre a homeostase imunológica no mesentério, BP.IC; 19/12691-4 - Eixo intestino-pulmão: contribuição da dieta e da microbiota intestinal na regulação do sistema imune associado a mucosa pulmonar, BP.DR; 19/14026-8 - Contribuição dos ácidos graxos de cadeia curta para o desenvolvimento de síndrome metabólica não clássica pós-infecção intestinal aguda, BP.MS; + mais bolsas vinculadas 19/07771-9 - Análise do desenvolvimento de intolerância a glicose e resistência insulina pós-cicatriz imunológica induzida por infecção intestinal aguda, BP.IC; 18/15981-0 - Efeito da via colinérgica anti-inflamatória sobre alterações metabólicas induzidas por dietas hiperlipídicas, BP.MS; 18/00458-0 - Desenvolvimento de modelo experimental para o estudo da patogênese da enteropatia ambiental, BP.MS; 17/14209-0 - Interações neuroimunes no desenvolvimento da "cicatriz imunológica" após infecção intestinal aguda., BP.PD; 17/02298-8 - Análise do metabolismo lipídico pós cicatriz imunológica induzida por infecção gastrointestinal aguda, BP.MS; 16/08385-7 - Cicatriz imunológica pós-infecção intestinal aguda e desenvolvimento de desordens metabólicas: estudo das interações entre a microbiota e sistema imunológico do mesentério, BP.JP - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Sistema linfático Sistema imune Sistema gastrointestinal Microbioma gastrointestinal Mucosa intestinal Doenças inflamatórias intestinais Yersinia pseudotuberculosis
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: doença metabólica | Imunidade de mucosa | Infecção gastrintestinal | metabolismo de lipídeos | microbiota intestinal | Sistema linfático | Imunologia de Mucosa

Resumo

A mucosa intestinal é a maior área do corpo exposta a antígenos de origem microbiana e alimentar. Ao mesmo tempo em que precisa exercer sua função fisiológica na absorção de nutrientes, a mucosa intestinal, juntamente com os tecidos linfoide e adiposo associados, possui sensores imunológicos, neurais e endócrinos capazes de integrar sinais de estresse e elaborar respostas aos agentes estressores, mantendo a tolerância imunológica a antígenos inócuos. Portanto, a imunidade das mucosas e a manutenção dos mecanismos de homeostase é essencial a nutrição bem como para a sobrevivência do hospedeiro frente a infecções. Nesse contexto, a microbiota intestinal possui um papel ativo tanto na digestão e absorção de nutrientes como na regulação do sistema imunológico. Sabe-se que quebra do equilíbrio microbiota/hospedeiro pode desencadear o desenvolvimento de doenças inflamatórias intestinais, alergias e enteropatias ambientais. Durante muitos anos, doenças metabólicas foram exclusivamente associadas a fatores genético-ambientais. Entretanto, trabalhos recentes têm evidenciado uma importante conexão entre sistema imunológico e micro-organismos presentes no intestino no desenvolvimento de obesidade, doenças cardiovasculares e síndromes metabólicas, como o diabetes do tipo 2. Porém, as implicações funcionais da microbiota sobre a progressão de tais doenças não são bem conhecidas, em parte devido à complexidade dos componentes da microbiota e do envolvimento bidirecional de diferentes sistemas como o sistema imunológico e neuroendócrino nestas desordens. Tal cenário é ainda mais complexo em indivíduos que estejam constantemente expostos a infecções gastrointestinais. Recentemente mostramos que um único episódio de infecção aguda por Yersinia pseudotuberculosis pode afetar de maneira irreversível a homeostase e imunidade na mucosa intestinal através de um fenômeno que chamamos "cicatriz imunológica" que inclui remodelamento do mesentério, interrupção do "diálogo" entre a mucosa intestinal e o hospedeiro e perda de compartimentalização da microbiota. Tendo em vista a sobreposição de funções fisiológicas na mucosa intestinal e no mesentério, é possível que infecções agudas possam também desencadear desordens metabólicas. Por isso, é preciso se estabelecer novos modelos, que incluam a participação da microbiota do hospedeiro e do sistema neuroimunoendócrino num contexto pós-infecção, para o estudo da patogênese de tais doenças. A hipótese de trabalho do presente projeto é de que, após episódios de infecção aguda, o remodelamento do mesentério associado ao aumento da permeabilidade dos vasos linfáticos e perda de compartimentalização da microbiota promovam inflamação crônica do tecido adiposo mesentérico e susceptibilidade a doenças metabólicas. Para testar tal hipótese, o objetivo principal deste projeto é estudar se um único episódio de infecção gastrointestinal é capaz de predispor ao desenvolvimento de desordens metabólicas, mesmo após a eliminação do patógeno, assim como os mecanismos envolvidos neste processo. Para tal, utilizaremos modelo experimental, desenvolvido por nós, de remodelamento do mesentério pós infecção aguda com Y. pseudotuberculosis. O nosso estudo focará nas interações microbiota - sistema imunológico - sistema neuroendócrino que ocorrem no mesentério e intestino. Essa nova linha de pesquisa apresenta potencial para o estabelecimento de colaborações com diversos pesquisadores do departamento e favorecerá diretamente a diversificação da pesquisa no ICB e estreitamento de vínculo com uma instituição de excelência no exterior, o NIH. Além disso, os resultados obtidos neste projeto poderão auxiliar no estabelecimento de novos paradigmas para o estado da arte de doenças metabólicas e cardiovasculares, permitindo o desenvolvimento de novas estratégias de intervenção em tais doenças. (AU)

Publicações científicas

(8)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

NUNES, FERNANDA P. B.; ALBERCA-CUSTODIO, RICARDO WESLEY; GOMES, ELIANE; FONSECA, DENISE M.; YOKOYAMA, NICOLE H.; LABRADA, ALEXIS; RUSSO, MOMTCHILO. TLR9 agonist adsorbed to alum adjuvant prevents asthma-like responses induced by Blomia tropicalis mite extract. Journal of Leukocyte Biology, v. 106, n. 3, SI, JULY 2019. (15/16728-9, 15/25364-0, 13/24694-1, 16/16602-8)

ALBERCA-CUSTODIO, RICARDO WESLEY; FAUSTINO, LUCAS D.; GOMES, ELIANE; NUNES, FERNANDA PEIXOTO BARBOSA; DE SIQUEIRA, MIRIAN KRYSTEL; LABRADA, ALEXIS; ALMEIDA, RAFAEL RIBEIRO; CAMARA, NIELS OLSEN SARAIVA; DA FONSECA, DENISE MORAIS; RUSSO, MOMTCHILO. Allergen-Specific Immunotherapy With Liposome Containing CpG-ODN in Murine Model of Asthma Relies on MyD88 Signaling in Dendritic Cells. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 11, APR 23 2020. (15/25364-0, 15/16728-9, 14/19906-2, 13/24694-1, 17/05264-7, 16/16602-8)

SIQUEIRA, MIRIAN KRYSTEL DE; ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; STACY, APOLLO; GUIMARAES, JOAO PEDRO TORRES; ALBERCA-CUSTODIO, RICARDO WESLEY; CASTOLDI, ANGELA; SANTOS, JAQUELINE MARQUES; DAVOLI-FERREIRA, MARCELA; MENEZES-SILVA, LUISA; TURATO, WALTER MIGUEL; et al. Infection-elicited microbiota promotes host adaptation to nutrient restriction. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 120, n. 4, p. 8-pg., 2023-01-24. (21/06881-5, 17/02298-8, 18/15981-0, 15/25364-0, 18/00458-0, 16/08385-7, 18/14562-4, 17/14209-0)

HENRIQUE, MARESSA O.; NETO, LEILA S.; ASSIS, JOSIANE B.; BARROS, MICHELE S.; CAPURRO, MARGARETH L.; LEPIQUE, ANA P.; FONSECA, DENISE M.; SA-NUNES, ANDERSON. Evaluation of inflammatory skin infiltrate following Aedes aegypti bites in sensitized and non-sensitized mice reveals saliva-dependent and immune-dependent phenotypes. IMMUNOLOGY, v. 158, n. 1, p. 47-59, SEP 2019. (09/09892-6, 15/25364-0)

BHATTACHARJEE, AMRITA; BURR, ANSEN H. P.; OVERACRE-DELGOFFE, ABIGAIL E.; TOMETICH, JUSTIN T.; YANG, DEYI; HUCKESTEIN, BRYDIE R.; LINEHAN, JONATHAN L.; SPENCER, SEAN P.; HALL, JASON A.; HARRISON, OLIVER J.; et al. nvironmental enteric dysfunction induces regulatory T cells that inhibit local CD4+T cell responses and impair oral vaccine efficac. IMMUNITY, v. 54, n. 8, p. 1745+, AUG 10 2021. (15/25364-0)

NASCIMENTO, DANIELE CARVALHO; VIACAVA, PAULA RAMOS; FERREIRA, RAPHAEL GOMES; DAMACENO, MARINA ALVES; PINEROS, ANNIE ROCIO; MELO, PAULO HENRIQUE; DONATE, PAULA BARBIM; TOLLER-KAWAHISA, JULIANA ESCHER; ZOPPI, DANIEL; VERAS, FLAVIO PROTASIO; et al. Sepsis expands a CD39(+) plasmablast population that promotes immunosuppression via adenosine-mediated inhibition of macrophage antimicrobial activity. IMMUNITY, v. 54, n. 9, p. 2024+, SEP 14 2021. (13/08216-2, 15/25974-3, 12/10100-0, 15/25364-0)

MENEZES-SILVA, LUISA; DA FONSECA, DENISE MORAIS. Connecting the dots in type 1 diabetes: The role for gut-pancreas axis. Journal of Leukocyte Biology, v. 106, n. 3, p. 3-pg., 2019-08-01. (16/08385-7, 18/15981-0, 15/25364-0)

NUNES, FERNANDA P. B.; ALBERCA-CUSTODIO, RICARDO WESLEY; GOMES, ELIANE; FONSECA, DENISE M.; YOKOYAMA, NICOLE H.; LABRADA, ALEXIS; RUSSO, MOMTCHILO. TLR9 agonist adsorbed to alum adjuvant prevents asthma-like responses induced by Blomia tropicalis mite extract. Journal of Leukocyte Biology, v. 106, n. 3, p. 12-pg., 2019-07-22. (15/25364-0, 13/24694-1, 16/16602-8, 15/16728-9)