Cicatriz imunológica pós-infecção intestinal aguda e desenvolvimento de desordens metabólicas: estudo das interações entre a microbiota e sistema imunológico do mesentério

• Processo: 15/25364-0
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Denise Morais da Fonseca
• Beneficiário: Denise Morais da Fonseca
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesq. associados: Marcela Davoli Ferreira ; Momtchilo Russo ; Niels Olsen Saraiva Câmara ; Yasmine Belkaid
• Auxílios(s) vinculado(s): 21/06881-5 - Eixo intestino-pulmão: entendendo a comunicação imunológica entre tecidos de barreira no desenvolvimento de doenças, AP.JP2
• Bolsa(s) vinculada(s): 20/11408-4 - Estudo das interações estroma-leucócitos para os efeitos da acetilcolina sobre a homeostase imunológica no mesentério, BP.IC; 19/12691-4 - Eixo intestino-pulmão: contribuição da dieta e da microbiota intestinal na regulação do sistema imune associado a mucosa pulmonar, BP.DR; 19/14026-8 - Contribuição dos ácidos graxos de cadeia curta para o desenvolvimento de síndrome metabólica não clássica pós-infecção intestinal aguda, BP.MS; + mais bolsas vinculadas 19/07771-9 - Análise do desenvolvimento de intolerância a glicose e resistência insulina pós-cicatriz imunológica induzida por infecção intestinal aguda, BP.IC; 18/15981-0 - Efeito da via colinérgica anti-inflamatória sobre alterações metabólicas induzidas por dietas hiperlipídicas, BP.MS; 18/00458-0 - Desenvolvimento de modelo experimental para o estudo da patogênese da enteropatia ambiental, BP.MS; 17/14209-0 - Interações neuroimunes no desenvolvimento da "cicatriz imunológica" após infecção intestinal aguda., BP.PD; 17/02298-8 - Análise do metabolismo lipídico pós cicatriz imunológica induzida por infecção gastrointestinal aguda, BP.MS; 16/08385-7 - 'Cicatriz imunológica' pós-infecção intestinal aguda e desenvolvimento de desordens metabólicas: estudo das interações entre a microbiota e sistema imunológico do mesentério, BP.JP - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Sistema linfático Sistema imune Sistema gastrointestinal Microbioma gastrointestinal Mucosa intestinal Doenças inflamatórias intestinais Yersinia pseudotuberculosis

Resumo

A mucosa intestinal é a maior área do corpo exposta a antígenos de origem microbiana e alimentar. Ao mesmo tempo em que precisa exercer sua função fisiológica na absorção de nutrientes, a mucosa intestinal, juntamente com os tecidos linfoide e adiposo associados, possui sensores imunológicos, neurais e endócrinos capazes de integrar sinais de estresse e elaborar respostas aos agentes estressores, mantendo a tolerância imunológica a antígenos inócuos. Portanto, a imunidade das mucosas e a manutenção dos mecanismos de homeostase é essencial a nutrição bem como para a sobrevivência do hospedeiro frente a infecções. Nesse contexto, a microbiota intestinal possui um papel ativo tanto na digestão e absorção de nutrientes como na regulação do sistema imunológico. Sabe-se que quebra do equilíbrio microbiota/hospedeiro pode desencadear o desenvolvimento de doenças inflamatórias intestinais, alergias e enteropatias ambientais. Durante muitos anos, doenças metabólicas foram exclusivamente associadas a fatores genético-ambientais. Entretanto, trabalhos recentes têm evidenciado uma importante conexão entre sistema imunológico e micro-organismos presentes no intestino no desenvolvimento de obesidade, doenças cardiovasculares e síndromes metabólicas, como o diabetes do tipo 2. Porém, as implicações funcionais da microbiota sobre a progressão de tais doenças não são bem conhecidas, em parte devido à complexidade dos componentes da microbiota e do envolvimento bidirecional de diferentes sistemas como o sistema imunológico e neuroendócrino nestas desordens. Tal cenário é ainda mais complexo em indivíduos que estejam constantemente expostos a infecções gastrointestinais. Recentemente mostramos que um único episódio de infecção aguda por Yersinia pseudotuberculosis pode afetar de maneira irreversível a homeostase e imunidade na mucosa intestinal através de um fenômeno que chamamos "cicatriz imunológica" que inclui remodelamento do mesentério, interrupção do "diálogo" entre a mucosa intestinal e o hospedeiro e perda de compartimentalização da microbiota. Tendo em vista a sobreposição de funções fisiológicas na mucosa intestinal e no mesentério, é possível que infecções agudas possam também desencadear desordens metabólicas. Por isso, é preciso se estabelecer novos modelos, que incluam a participação da microbiota do hospedeiro e do sistema neuroimunoendócrino num contexto pós-infecção, para o estudo da patogênese de tais doenças. A hipótese de trabalho do presente projeto é de que, após episódios de infecção aguda, o remodelamento do mesentério associado ao aumento da permeabilidade dos vasos linfáticos e perda de compartimentalização da microbiota promovam inflamação crônica do tecido adiposo mesentérico e susceptibilidade a doenças metabólicas. Para testar tal hipótese, o objetivo principal deste projeto é estudar se um único episódio de infecção gastrointestinal é capaz de predispor ao desenvolvimento de desordens metabólicas, mesmo após a eliminação do patógeno, assim como os mecanismos envolvidos neste processo. Para tal, utilizaremos modelo experimental, desenvolvido por nós, de remodelamento do mesentério pós infecção aguda com Y. pseudotuberculosis. O nosso estudo focará nas interações microbiota - sistema imunológico - sistema neuroendócrino que ocorrem no mesentério e intestino. Essa nova linha de pesquisa apresenta potencial para o estabelecimento de colaborações com diversos pesquisadores do departamento e favorecerá diretamente a diversificação da pesquisa no ICB e estreitamento de vínculo com uma instituição de excelência no exterior, o NIH. Além disso, os resultados obtidos neste projeto poderão auxiliar no estabelecimento de novos paradigmas para o estado da arte de doenças metabólicas e cardiovasculares, permitindo o desenvolvimento de novas estratégias de intervenção em tais doenças. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

NASCIMENTO, DANIELE CARVALHO; VIACAVA, PAULA RAMOS; FERREIRA, RAPHAEL GOMES; DAMACENO, MARINA ALVES; PINEROS, ANNIE ROCIO; MELO, PAULO HENRIQUE; DONATE, PAULA BARBIM; TOLLER-KAWAHISA, JULIANA ESCHER; ZOPPI, DANIEL; VERAS, FLAVIO PROTASIO; PERES, RAPHAEL SANCHES; MENEZES-SILVA, LUISA; CAETITE, DIEGO; ROCHA OLIVEIRA, ANTONIO EDSON; SANTOS CASTRO, ICARO MAIA; KAUFFENSTEIN, GILLES; NAKAYA, HELDER IMOTO; BORGES, MARCOS CARVALHO; ZAMBONI, DARIO SIMOES; FONSECA, DENISE MORAIS; RIZZATO PASCHOAL, JONAS AUGUSTO; CUNHA, THIAGO MATTAR; QUESNIAUX, VALERIE; LINDEN, JOEL; CUNHA, FERNANDO QUEIROZ; RYFFEL, BERNHARD; ALVES-FILHO, JOSE CARLOS. Sepsis expands a CD39(+) plasmablast population that promotes immunosuppression via adenosine-mediated inhibition of macrophage antimicrobial activity. IMMUNITY, v. 54, n. 9, p. 2024+, SEP 14 2021. Citações Web of Science: 0.

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ALBERCA-CUSTODIO, RICARDO WESLEY; FAUSTINO, LUCAS D.; GOMES, ELIANE; NUNES, FERNANDA PEIXOTO BARBOSA; DE SIQUEIRA, MIRIAN KRYSTEL; LABRADA, ALEXIS; ALMEIDA, RAFAEL RIBEIRO; CAMARA, NIELS OLSEN SARAIVA; DA FONSECA, DENISE MORAIS; RUSSO, MOMTCHILO. Allergen-Specific Immunotherapy With Liposome Containing CpG-ODN in Murine Model of Asthma Relies on MyD88 Signaling in Dendritic Cells. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 11, APR 23 2020. Citações Web of Science: 0.

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