Resumo
A proteína p53 é um fator de transcrição com atividade supressora de tumor que desempenha papel fundamental no desenvolvimento do câncer. Na maioria dos diferentes tipos de câncer conhecidos, a p53 tem sua atividade comprometida em virtude de mutações na sua sequência proteica ou de desregulação de mecanismos que controlam seus níveis celulares, como a superexpressão da proteína MDM2, o principal regulador negativo de p53. As mutações em p53 podem também originar proteínas p53 mutantes que passam a ter atividade oncogênica. Desta forma, identificar formas de recuperar a atividade normal de p53 é uma estratégia interessante a ser aplicada no desenvolvimento de terapias de tratamento do câncer. Em projeto anterior identificamos que chalconas, um polifenol presente em plantas e com atividade anticancerígena, podem estabilizar a p53 selvagem e ativar a expressão de vários genes sob seu controle. Esta estabilização envolve a ligação de p53 com proteínas como MDM2, Hsp40 e ATF3. Neste projeto propomos experimentos para identificar novos polifenois com capacidade de estabilizar a p53 selvagem ou reverter a atividade oncogênica de formas mutantes, via interação com Hsp40 e ATF3, em linhagens de células tumorais. Com experimentos de RT-PCR quantitativo, western-blot, silenciamento gênico e imunoprecipitação de proteínas propomos também estudar o efeito das moléculas identificadas nos processos de apoptose e transição epitélio mesenquimal, fatores importantes para o câncer. Nosso objetivo final é a identificação de moléculas que possam ser utilizadas para validação em estudos pré-clínicos com modelos animais onde buscamos moléculas que possam reverter o desenvolvimento de tumores via estabilização ou recuperação da atividade da proteína p53. (AU)
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