Bioprospecção de polifenóis com atividade anticancerígena e investigação dos mecanismos moleculares envolvendo o fator de transcrição p53

• Processo: 17/03237-2
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de junho de 2017 - 31 de maio de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Mozart de Azevedo Marins
• Beneficiário: Mozart de Azevedo Marins
• Instituição-sede: Universidade de Ribeirão Preto (UNAERP). Campus Ribeirão Preto. Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesq. associados: Ana Lucia Fachin Saltoratto ; Luis Octávio Regasini ; Valdir Cechinel Filho
• Auxílios(s) vinculado(s): 18/50008-1 - Synthesis and discovery of molecular mechanisms of some novel conjugated unsaturated ketones designed as anticancer agents, AP.R SPRINT; 18/07899-2 - O análogo da curcumina CH-5 exerce efeitos anticancerígenos em células de osteossarcoma humano via modulação dos fatores de transcrição p53 / Sp1, PUB.ART
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/19648-4 - Transdução com biblioteca de shRNA e geração de linhagens mutantes em células U2OS, BP.TT; 18/18067-8 - Triagem de polifenóis com atividade citotóxica e inibidora de migração/invasão celular, BP.TT
• Assunto(s): Bioprospecção Antineoplásicos Polifenóis Fatores de transcrição Proteína supressora de tumor p53 Chalconas

Resumo

A proteína p53 é um fator de transcrição com atividade supressora de tumor que desempenha papel fundamental no desenvolvimento do câncer. Na maioria dos diferentes tipos de câncer conhecidos, a p53 tem sua atividade comprometida em virtude de mutações na sua sequência proteica ou de desregulação de mecanismos que controlam seus níveis celulares, como a superexpressão da proteína MDM2, o principal regulador negativo de p53. As mutações em p53 podem também originar proteínas p53 mutantes que passam a ter atividade oncogênica. Desta forma, identificar formas de recuperar a atividade normal de p53 é uma estratégia interessante a ser aplicada no desenvolvimento de terapias de tratamento do câncer. Em projeto anterior identificamos que chalconas, um polifenol presente em plantas e com atividade anticancerígena, podem estabilizar a p53 selvagem e ativar a expressão de vários genes sob seu controle. Esta estabilização envolve a ligação de p53 com proteínas como MDM2, Hsp40 e ATF3. Neste projeto propomos experimentos para identificar novos polifenois com capacidade de estabilizar a p53 selvagem ou reverter a atividade oncogênica de formas mutantes, via interação com Hsp40 e ATF3, em linhagens de células tumorais. Com experimentos de RT-PCR quantitativo, western-blot, silenciamento gênico e imunoprecipitação de proteínas propomos também estudar o efeito das moléculas identificadas nos processos de apoptose e transição epitélio mesenquimal, fatores importantes para o câncer. Nosso objetivo final é a identificação de moléculas que possam ser utilizadas para validação em estudos pré-clínicos com modelos animais onde buscamos moléculas que possam reverter o desenvolvimento de tumores via estabilização ou recuperação da atividade da proteína p53. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SEBA, VIVIANE; SILVA, GABRIEL; DOS SANTOS, MARIANA BASTOS; BAEK, SEUNG JOON; FRANCA, SUZELEI DE CASTRO; FACHIN, ANA LUCIA; REGASINI, LUIS OCTAVIO; MARINS, MOZART. Chalcone Derivatives 4 `-Amino-1-Naphthyl-Chalcone (D14) and 4 `-Amino-4-Methyl-1-Naphthyl-Chalcone (D15) Suppress Migration and Invasion of Osteosarcoma Cells Mediated by p53 Regulating EMT-Related Genes. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 19, n. 9 SEP 2018. Citações Web of Science: 2.

LIMA, FELIPE TEIXEIRA; SEBA, VIVIANE; SILVA, GABRIEL; TORREZAN, GUILHERME SILVA; POLAQUINI, CARLOS ROBERTO; PINHANELLI, VITOR CARESSATO; BAEK, SEUNG J.; FACHIN, ANA LUCIA; REGASINI, LUIS OCTAVIO; MARINS, MOZART. The Curcumin Analog CH-5 Exerts Anticancer Effects in Human Osteosarcoma Cells via Modulation of Transcription Factors p53/Sp1. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 19, n. 7 JUL 2018. Citações Web of Science: 1.

SILVA, GABRIEL; LIMA, FELIPE TEIXEIRA; SEBA, VIVIANE; MENDES LOURENCO, ANA LAURA; LUCAS, THAISE GRAMINHA; DE ANDRADE, BIANCA VIEIRA; TORREZAN, GUILHERME SILVA; POLAQUINI, CARLOS ROBERTO; GARCIA, MARCELO ENGRACIA; COUTO, LUCELIO BERNARDES; BESTETTI, REINALDO BULGARELLI; FRANCA, SUZELEI DE CASTRO; FACHIN, ANA LUCIA; REGASINI, LUIS OCTAVIO; MARINS, MOZART. Curcumin Analog CH-5 Suppresses the Proliferation, Migration, and Invasion of the Human Gastric Cancer Cell Line HGC-27. Molecules, v. 23, n. 2 FEB 2018. Citações Web of Science: 6.