| Processo: | 15/13124-5 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de outubro de 2015 |
| Data de Término da vigência: | 31 de agosto de 2019 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia |
| Pesquisador responsável: | Fernanda Calheta Vieira Portaro |
| Beneficiário: | Roberto Tadashi Kodama |
| Instituição Sede: | Instituto Butantan. São Paulo , SP, Brasil |
| Auxílio(s) vinculado(s): | 19/06949-9 - Purificação e Caracterização Bioquímica das TsMS 3 e TsMS 4: metalopeptidases degradadoras de neuropeptídeos do veneno do Tityus serrulatus, PUB.ART |
| Assunto(s): | Venenos de serpentes Modelagem molecular |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Espectrometria de massas | inibidores de peptidases | Modelagem molecular | Pepetidases humanas | Serpentes africanas | venenos | Peptídeos inibidores de peptidases de imortancia médica |
Resumo As peptidases são enzimas essenciais para o bom funcionamento fisiológico dos mais diversos organismos, desde protozoários até os grandes mamíferos. Porém, uma desregulação na atividade destas peptidases pode contribuir para a causa das mais severas patologias, como é o caso da calpaína, uma cisteíno peptidase que em animais diagnosticados com a doença de Alzheimer, é encontrada em uma concentração sete vezes maior quando comparada a animais normais. Outro exemplo de desregulação de uma peptidase que pode levar a uma patologia é a excessiva atividade da serinopeptidase de nome elastase, que pode acarretar na doença pulmonar obstrutiva crônica, onde há uma atividade inflamatória intensa do pulmão. Os venenos animais são misturas complexas dos mais diferentes tipos de moléculas, e já foi demonstrada a presença de peptídeos reguladores de atividades peptidásicas em venenos de serpentes, como é o caso do peptídeo potencializador de bradicinina (BPP), encontrado primeiramente no veneno da serpente Bothrops jararaca e mais tarde em outras espécies, como os viperídeos africanos Bitis spp. Vale mencionar que foi um BPP, peptídeo inibidor da atividade da enzima conversora de angiotensina I (ECA), que inspirou o desenvolvimento do captopril, um potente fármaco usado para o tratamento de pacientes diagnosticados com hipertensão. Outro caso é o peptídeo inibidor de serinopeptidase do tipo Kunitz isolado do veneno de Macrovipera lebetina transmediterranea, com efeitos antitumorais. Vale também dizer que inibidores de cisteíno peptidases foram encontrados no veneno de Naja spp e Bitis arietans.Durante o Mestrado, tivemos a oportunidade de trabalhar com a porção de baixa massa molecular de quatro venenos de serpentes do gênero Bitis, onde foram purificados e caracterizados peptídeos capazes de inibir a atividade da ECA e de promover hipotensão em experimentos in vivo. Com o intuito de verificarmos o potencial deste projeto de Doutorado, utilizamos algumas frações parcialmente purificadas durante o Mestrado e verificamos que quatro delas apresentam uma inibição superior a 70% da atividade da elastase, indicando que estes venenos contêm potenciais inibidores dessa serinopeptidase. Também foram feitos testes de inibição das porções de baixa massa molecular dos venenos das Bitis citadas acima, da Naja mossambica e da Dendroaspis polylepis frente à papaína, uma cisteíno peptidase muito similar a catepsina L, e os resultados mostraram-se promissores. Com base no exposto, pretendemos estender os estudos da baixa massa molecular dos venenos africanos, procurando purificar e caracterizar inibidores de enzimas pertencentes às classes das serino-, metalo- e cisteíno peptidases de relevância médica. Os novos inibidores encontrados serão sequenciados por espectrometria de massas e sintetizados. Com os inibidores sintéticos serão realizados novos experimentos com as peptidases utilizadas para a seleção dos mesmos a fim de determinarmos as constantes e os mecanismos de inibição. Por fim, realizaremos estudos de modelagem e ancoramento dos inibidores em seus respectivos alvos (sítios catalíticos das peptidases) in silico para a avaliação de complementaridade entre os mesmos, permitindo entender e elucidar as interações moleculares que contribuiriam à ação dos compostos, além de fornecer subsídios para o planejamento de novos e potenciais inibidores. (AU) | |
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