O papel da melatonina no controle do metabolismo energético: interações hormonais, ações centrais e periféricas (pineal, obesidade, diabetes e envelhecimento)

Resumo

Estudos envolvendo a melatonina, hormônio produzido pela glândula pineal, têm adquirido uma enorme importância tanto nas Ciências Básicas quanto nas Ciências Médicas, dada sua alta relevância para o entendimento da fisiologia normal humana e da fisiopatologia de várias doenças (p.ex., distúrbios de sono, processos de envelhecimento, imunodeficiência, defêsa anti-oxidante do organismo, alguns tipos de depressão, mal de Alzheimer e cefaléias, entre outras). Por outro lado, é de enorme importância social a grande prevalência de distúrbios metabólicos como diabetes tipo 2 e obesidade, em geral, associados ao envelhecimento. Tendo em vista a demonstração crescente do papel da melatonina na regulação da sensibilidade periférica à insulina, na regulação da produção e secreção de insulina e leptina, no controle da distribuição e depósito de tecido adiposo e sua ação central sobre centros neurais envolvidos com a regulação do metabolismo, torna-se, portanto, extremamente importante compreender, mais profundamente, o papel da glândula pineal e da melatonina na regulação do metabolismo energético, com a finalidade última de, dada a ausência de toxicicidade na sua administração, propor seu possível uso terapêutico e/ou preventivo de distúrbios metabólicos, à semelhança do uso que se faz para distúrbios do sono e doenças neurológicas como cefaléia. Essa compreensão mais profunda do papel exercido pela melatonina na regulação do metabolismo energético é o propósito primeiro desse temático. Para isso o presente projeto abrange desde estudos sobre a regulação da síntese de melatonina até estudos sobre os efeitos e mecanismos de ação da melatonina, tanto sobre tecidos periféricos (tecido adiposo, tecido muscular e ilhotas pancreáticas e células imuno-competentes), quanto sobre o sistema nervoso central (em particular a região hipotalâmica, em estruturas sabidamente envolvidas com a ritmicidade circadiana dos fenômenos fisiológicos e com o comportamento alimentar e/ou a regulação metabólica). Quanto a síntese de melatonina pela glândula pineal, pretende-se estudar o papel (efeitos e mecanismos de ação) da leptina e da insulina, isoladamente ou em conjunto, seja através de estudos in vitro com cultura primária da glândula ou de suas células (tanto de animais jovens quanto idosos), seja através de estudos in vivo, avaliando-se o perfil de secreção diária de melatonina, por microdiálise, em animais diabéticos. Pretende-se estudar as ações da melatonina, insulina e leptina sobre o sistema nervoso central, tanto em experimentos in vivo quanto em cultura de tecido neural. Assim, pretende-se estudar o papel da reposição hormonal com melatonina, na organização rítmica circadiana de animais idosos, principalmente quanto a parâmetros metabólicos e ciclos de atividade/repouso, temperatura central, comer e beber. Além disso, pretende-se avaliar, nesses animais idosos, as vias de sinalização da melatonina e da insulina em estruturas hipotalâmicas determinadas. Com os estudos in vitro, com cultura de tecido neural, pretende-se avaliar o papel da melatonina, da insulina e da leptina, isoladamente ou em conjunto, na sincronização do relógio circadiano, medindo-se a expressão rítimica circadiana dos genes do relógio no núcleo supraquiasmático hipotalâmico. Os projetos sobre as ações periféricas da melatonina dividem-se em estudos do metabolismo do tecido adiposo, do tecido muscular, de ilhotas pancreáticas ou célula B isoladas, além do fenômeno de apoptose de leucócitos induzido por ácidos graxos. No estudos envolvendo o tecido adiposo pretende-se determinar o papel da melatonina na regulação metabólica, endócrina e da expressão gênica dos adipócitos, bem como sua capacidade de modular a resposta destas células a outros agentes hormonais (insulina e dexametasona), tanto em animais jovens quanto idosos. Nos estudos envolvendo o tecido muscular, pretende-se estudar os efeitos a melatonina e do exercício físico aeróbio sobre o metabolismo de carboidratos no tecido muscular esquelético de ratos diabéticos. Quanto ao papel da melatonina na regulação da função das ilhotas pancreáticas e, em particular, das células B, pretende-se, completar a investigação da via de sinalização do receptor de insulina e suas associações com a via de sinalização dos receptores de melatonina. Pretende-se, ainda, investigar o papel da melatonina na expressão gênica da insulina, assim como avaliar o efeito da melatonina sobre a expressão e ativação da NAD(P)H oxidase e das enzimas anti-oxidantes superóxido dismutase CuZnSOD e MnSOD. Pretende-se, ainda, usando-se a técnica de patch-clamp em células B isoladas, avaliar o efeito agudo e crônico da melatonina sobre as correntes mediadas pelos canais de potássio e cálcio. Finalmente, tendo em vista a enorme importância que a melatonina tem nos processos de plasticidade celular, proteção e reparação do DNA e regulação da morte celular programada, pretende-se avaliar seus efeitos sobre o processo de apoptose induzido por ácidos graxos em leucócitos. (AU)