Estudo do mecanismo de ação de derivados cumarínicos sobre a atividade da mieloperoxidase: investigação da metabolização dessas substâncias a radicais livres fenoxílicos, implicações no estresse oxidativo e na modulação de funções de leucócitos

Resumo

Os neutrófilos são células essenciais para a defesa do organismo contra microrganismos invasores, atuando através da fagocitose, liberação de enzimas lisossomais e produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). Esta última função é mediada principalmente pelo complexo enzimático da NADPH oxidase, que produz o ânion superóxido, e pela mieloperoxidase (MPO), que gera espécies reativas halogenadas, como o HOCl. Em algumas doenças inflamatórias, como artrite reumatóide e doença de Crohn, onde ocorre grande infiltração neutrofílica e elevadas concentrações de MPO, observa-se aumento da produção de EROs e da ocorrência de lesões oxidativas teciduais no sítio inflamatório. Nesse contexto, a modulação da atividade dessa enzima por substâncias fenólicas têm sido amplamente investigada, com o intuito de minimizar o dano tecidual.Além da função microbicida, a MPO tem sido descrita recentemente como importante participante do processo de metabolização de fármacos hidroxilados, contribuindo para a modulação da eficácia terapêutica dos mesmos. Entretanto, dentre os produtos gerados foram identificados radicais livres e quinonas com propriedades pró-oxidantes, que podem contribuir para o aumento do estresse oxidativo tecidual. Em trabalhos anteriores do grupo de pesquisa, verificou-se que derivados cumarínicos hidroxilados podem apresentar efeito anti- ou pró-oxidante, em reações mediadas pela horseradish peroxidase. Porém, ainda não se sabe qual o efeito dessas substâncias em reações mediadas pela MPO, no sentido de inibir ou aumentar a produção de espécies oxidantes, bem como o impacto biológico no que se refere ao estresse oxidativo tecidual e a modulação de funções efetoras de leucócitos. (AU)