Síntese e avaliação farmacológica de novos derivados da pomalidomida para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme

Resumo

A Anemia Falciforme (A.F.) é uma doença hematológica genética caracterizada por uma mutação no gene da ²-hemoglobina. Essa mutação promove polimerização das moléculas de hemoglobina, em situações de baixa tensão de oxigênio, que alteram a estrutura do citoesqueleto do eritrócito promovendo alterações em sua estrutura física (afoiçamento). Além disso, há um aumento da adesão das células sanguíneas ao vaso promovendo o processo vaso-oclusivo, principal característica da doença. A doença promove o processo inflamatório crônico e há aumento de diversas citocinas pró-inflamatórias, a exemplo do TNF-a, sendo este, portanto um importante alvo para intervenção terapêutica. Atualmente, a hidroxiuréia (HU) é o único fármaco disponível para o tratamento e seus efeitos benéficos estão associados ao óxido nítrico (NO), metabólito gerado após biotransformação. O NO desempenha efeitos benéficos tais como: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e produção de hemoglobina fetal (HbF). Esta última reduz a polimerização da hemoglobina S (HbS) e auxilia no transporte de oxigênio do paciente portador da doença. Em nossos trabalhos prévios identificamos que a estratégia de inibição de TNF-± associada à doação de NO constitui uma importante abordagem para o tratamento dos sintomas associados à anemia falciforme, sendo tais moléculas capazes de induzir a síntese de HbF, inibir a agregação plaquetária e ainda reduzir a dor e inflamação associada a doença. Assim, pretendendo-se otimizar a atividade das moléculas precursoras, propõe-se neste projeto a síntese e avaliação de uma nova série de moléculas híbridas (3a-c e 4a-f) contendo uma subunidade inibidora de TNF-±, derivada da pomalidomida, associada aos derivados furoxânicos com maior perfil de doação de NO de acordo com o planejamento estrutural (Esquema 1), a fim de caracterizar os melhores candidatos a fármacos para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme. (AU)