Papel da neuroinflamação e de histonas desacetilases sobre mecanismos de transcrição do gene SLC2A4 em células SH-SY5Y e neurônios do hipocampo de humanos obesos sem e com diabetes

Resumo

Estudos epidemiológicos revelam que o diabetes mellitus e a obesidade são fatores de risco para a gênese e progressão da doença de Alzheimer. Na última década, estudos evidenciaram a existência de resistência à ação da insulina em regiões do cérebro de pacientes portadores da doença de Alzheimer (AD), sugerindo que um prejuízo no aporte de glicose às células neuronais possa ser elemento chave no desencadeamento e progressão da neurodegeneração na AD. Em neurônios do hipocampo, região fortemente comprometida na AD, foi sugerida a presença do transportador de glicose GLUT4, codificado pelo gene SLC2A4; o mesmo que se expressa em tecidos adiposo e muscular, onde sua expressão é reprimida em estados de resistência à insulina e/ou diabetes. Neuroinflamação, possivelmente mediada por alguns fatores como o acúmulo de peptídeo beta amilóide e produtos de glicação avançada, também tem sido relacionada à etiopatogenia da AD. Nosso grupo já demonstrou que a atividade inflamatória é um potente repressor do gene SLC2A4 em tecidos periféricos, mas nada se conhece em áreas centrais. Ainda, estudos recentes sugerem que mecanismos epigenéticos possam regular a transcrição de genes importantes na fisiopatologia da AD; e já demonstramos alterações epigenéticas no gene SLC2A4 em músculo de ratos de diabéticos, mas nada se conhece sobre isso no cérebro. Assim, o foco do presente projeto é investigar, em hipocampo de cérebros (obtidos post-mortem) de humanos obesos, se o diabetes altera a expressão de SLC2A4/GLUT4 e de marcadores inflamatórios. Adicionalmente, em neurônios cultivados em condições que mimetizam desafios do diabetes, mecanismos moleculares potencialmente relacionados às alterações na transcrição do SLC2A4, tais como mecanismos inflamatórios e epigenéticos serão investigados. Espera-se com os resultados obtidos determinar a participação do SLC2A4/GLUT4 na fisiopatologia da doença de Alzheimer, assim como o poder do diabetes em exacerbar esses mecanismos, fundamentando novos princípios preventivos e/ou terapêuticos para a doença de Alzheimer a serem desenvolvidos no futuro.