Estudo da associação de membranas mitocondriais e de retículo endoplasmático em macrófagos no contexto de hipercolesterolemia: possível relevância para aterosclerose

Resumo

A aterosclerose é a principal causa de doenças cardiovasculares e das mortes relacionadas a estas. Os níveis elevados de LDL-colesterol no plasma sanguíneo e o estresse oxidativo local são eventos iniciais do processo de aterogênese. Além disso, macrófagos recrutados a partir dos monócitos do sangue circulante, assim como aqueles localizados no espaço subendotelial, estão diretamente envolvidos na iniciação e progressão da aterosclerose. Quando os macrófagos são expostos a estímulos pró- inflamatórios e a LDL oxidadas (oxLDL) ocorrem mudanças fenotípicas e funcionais que induzem o aumento das concentrações intracelulares de cálcio e disfunção mitocondrial. Neste contexto, estruturas intracelulares denominadas membranas associadas às mitocôndrias (MAM), as quais compreendem sítios transientes de interação física entre a mitocôndria e o retículo endoplasmático (RE), podem estar diretamente relacionadas a transferência de íons cálcio para a mitocôndria nos macrófagos ativados. Nosso grupo observou previamente que camundongos hipercolesterolêmicos knockout para o receptor de LDL (Ldlr -/-) apresentam aumento significativo do estresse oxidativo mitocondrial em vários tecidos quando comparados aos animais controles. Desse modo, nós levantamos a hipótese de que o acúmulo de colesterol nas membranas dos macrófagos induz e/ou estabiliza a estrutura das MAM, favorecendo um fluxo maior de íons cálcio para dentro das mitocôndrias, o qual é seguido pelo estresse oxidativo, transição da permeabilidade da membrana mitocondrial e, finalmente, a morte celular. Consequentemente, estes eventos podem ser importantes para o desenvolvimento da aterosclerose. Portanto, neste trabalho, nós pretendemos desenvolver uma ferramenta para avaliar se a extensão e a estabilidade das MAM nos macrófagos são afetadas pelo acúmulo de colesterol nos mesmos, assim como pela ação de drogas comumente usadas no tratamento de hipercolesterolemia, e verificar se as MAM são correlacionadas com a severidade da aterosclerose experimental. (AU)