Disfunção miccional e prostática em ratos de meia-idade e camundongos obesos: enfoque na NADPH oxidase (NOx)

Resumo

O suprimento de sangue para a bexiga é derivado, principalmente, das artérias vesicais superiores e inferiores, esta última ligada à artéria ilíaca. Em modelos animais de obstrução parcial das artérias ilíacas e em animais velhos, observa-se insuficiência arterial pélvica e detrusor hiperativo. A cronicidade da isquemia pode progredir para um detrusor hipoativo e alterações morfológicas. Fisiologicamente, as Espécies Reativas de Oxigênio (ERO) regulam diversas funções como proliferação celular e diferenciação celular, tônus vascular, resposta inata e inflamação. Entretanto, em situações onde a produção de ERO supera à dos mecanismos antioxidantes, doenças vasculares e não-vasculares são instaladas, incluindo as do trato urogenital. A baixa biodisponibilidade do NO e/ou oxidação da GCs induzida pela EROs contribui para a disfunção endotelial das artérias ilíacas bem como para alterações na reatividade das musculaturas lisas da bexiga, uretra e próstata levando assim às desordens do trato urogenital. As principais enzimas responsáveis pela produção de ERO são a sintase de óxido nítrico desacoplada, a monoamino oxidase, a xantina oxidase e a NADPH oxidase (NOX). Em relação à NOX, existem 7 subtipos e é a única família de enzimas com a única função de produzir ERO. Até o momento, três isoformas de NOX (NOX 1, 2 e 4) veem sendo bem estudadas em modelos animais e amostras de humanos e relacionas às alterações vasculares e não-vasculares induzidas pela EROs. Nossos estudos preliminares mostraram aumento de ERO na bexiga, uretra e próstata de ratos de meia-idade e camundongos obesos. O tratamento crônico com o ativador da GCs, BAY 60-2770 reestabeleceu os níveis de ERO e da GCs-GMPc para os níveis dos animas controle. Portanto, neste projeto pretendemos avaliar por meio de cultura de células, reatividade da musculatura lisa, ensaios in vivo e técnicas moleculares: i) qual(is) isolforma(s) de NOX seria(m) responsáveis pela produção de ERO no trato urinário inferior e na musculatura lisa prostática em ratos de meia-idade e camundongos velhos; ii) determinar se o bloqueio da ERO pela inibição farmacológica com o inibidor mais seletivo NOX1/4, GKT13783 e/ou silenciamento gênico das isoformas NOX1, NOX2 e NOX4 reestabeleceria a via GCS-GMPc e o estado hiperativo da bexiga, uretra e próstata de ratos de meia-idade e camundongos velhos; e iii) realizar tratamento crônico com o inibidor mais seletivo NOX 1/4 em camundongos obesos e ratos de meia-idade e avaliar as respostas in vitro e in vivo. (AU)