Função de long-noncoding RNAs e microRNAs na resposta imune e metabolismo na infecção por Leishmania e uso de interferência metabólica como estratégia terapêutica

Resumo

A compreensão da modulação da ativação dos macrófagos mediada por long noncoding RNA (lncRNA) e microRNAs (miRNAs) e sua influência na regulação transcricional e/ou pós-transcricional de genes que podem promover a sobrevivência ou morte do parasita será de extrema relevância para entender como fatores do parasita e do hospedeiro contribuem para a patogênese da leishmaniose. Os lncRNAs regulam a estrutura cromossômica, a transcrição de mRNAs, splicing e tradução das proteínas. Os microRNAs (miRNAs) regulam a tradução e degradação do transcrito do gene-alvo pela interação com a região 3'UTR do mRNA. Os miRNAs e LncRNAs tem sua expressão alterada em macrófagos infectados por Leishmania e podem ser mediar a ativação da resposta pró-inflamatória ou subversão da resposta do hospedeiro frente ao parasita. O objetivo central do projeto é avaliar a função de lncRNA, miRNAs na regulação da resposta imune e metabolismo de macrófagos infectados com Leishmania e usar interferência metabólica como estratégia terapêutica. A parte 1 do projeto será dedicada ao estudo expressão de lncRNAs, miRNAs e genes correlacionados (host-genes) para elucidar os sinais que regulam a ativação de macrófagos infectados por L. amazonensis e L. infantum. Na parte 2 do projeto avaliaremos a atividade leishmanicida de novas drogas desenvolvidas para bloquear a interação PEX5-14 e localização de enzimas no glicossomo em formas promastigotas e em modelos in vitro e in vivo de infecção com Leishmania. Essas drogas, por afetar o transporte de enzimas ao glicossomo, prejudicam o metabolismo do parasito levando-o a morte. Pela identificação de possíveis marcadores de prognóstico e eventuais novos tratamentos esperamos contribuir com um melhor manejo da leishmaniose. (AU)