Papel de miRNAs na regulação da via de produção de poliaminas/NO em macrófagos derivados de THP-1 infectados com Leishmania amazonensis

Resumo

A Leishmania é um parasita intracelular obrigatório no hospedeiro mamífero, infectando células fagocíticas do sistema imune. Dentro do macrófago, a forma amastigota é capaz de subverter o ambiente hostil do fagolisossomo modulando a expressão gênica do hospedeiro para sua sobrevivência. A L-arginina é um substrato comum para as vias de produção de óxido nítrico (NO) ou de poliaminas pelas enzimas óxido nítrico sintase 2 (NOS2) ou arginase 1 (ARG1) no macrófago, respectivamente. A presença do parasita favorece a produção pelo macrófago de poliaminas, moléculas essenciais para sua sobrevivência e proliferação, em detrimento da produção de NO, principal molécula efetora que leva à morte dos parasitas. Ainda, o parasita é capaz de realizar a síntese de poliaminas de novo. Nesse sentido, a utilização do modelo de Leishmania amazonensis nocaute para arginase demonstrou que essa enzima é essencial para a sobrevivência do parasita e que sua atividade auxilia na modulação da resposta do hospedeiro. A ação de miRNAs sobre mRNAs-alvo tem sido descrito como um mecanismo importante no controle da resposta imune frente a infeção. Dado que a Leishmania modifica a expressão de miRNAs do hospedeiro, este projeto pretende elucidar o papel da regulação pós-transcricional da expressão gênica mediada por miRNAs na regulação do transporte e metabolização de L-arginina e, com isso, determinar os mecanismos moleculares envolvidos no estabelecimento da infecção com L. amazonesis em macrófagos humanos da linhagem THP-1. (AU)