Apocynin and Nox2 regulate NF-kappa B by modifying thioredoxin-1 redox-state

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Trevelin, Silvia Cellone ; dos Santos, Celio Xavier ; Ferreira, Raphael Gomes ; Lima, Larissa de Sa ; Silva, Rangel Leal ; Scavone, Cristoforo ; Curi, Rui ; Carlos Alves-Filho, Jose ; Cunha, Thiago Mattar ; Roxo-Junior, Persio ; Cervi, Maria-Celia ; Martins Laurindo, Francisco Rafael ; Hothersall, John Stephen ; Cobb, Andrew M. ; Zhang, Min ; Ivetic, Aleksandar ; Shah, Ajay M. ; Lopes, Lucia Rossetti ; Cunha, Fernando Queiroz

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: SCIENTIFIC REPORTS; v. 6, OCT 4 2016.
• Citações Web of Science: 11

Resumo

The reactive-oxygen-species-(ROS)-generating-enzyme Nox2 is essential for leukocyte anti-microbial activity. However its role in cellular redox homeostasis and, consequently, in modulating intracellular signaling pathways remains unclear. Herein, we show Nox2 activation favors thioredoxin-1 (TRX-1)/p40phox interaction, which leads to exclusion of TRX-1 from the nucleus. In contrast, the genetic deficiency of Nox2 or its pharmacological inhibition with apocynin (APO) results in reductive stress after lipopolysaccharide-(LPS)-cell stimulation, which causes nuclear accumulation of TRX-1 and enhanced transcription of inflammatory mediators through nuclear-factor-(NF)-kappa B. The NF-kappa B overactivation is prevented by TRX-1 oxidation using inhibitors of thioredoxin reductase-1 (TrxR-1). The Nox2/TRX-1/NF-kappa B intracellular signaling pathway is involved in the pathophysiology of chronic granulomatous disease (CGD) and sepsis. In fact, TrxR-1 inhibition prevents nuclear accumulation of TRX-1 and LPS-stimulated hyperproduction of tumor-necrosis-factor-(TNF)-alpha by monocytes and neutrophils purified from blood of CGD patients, who have deficient Nox2 activity. TrxR-1 inhibitors, either lanthanum chloride (LaCl3) or auranofin (AUR), also increase survival rates of mice undergoing cecal-ligation-andpuncture-(CLP). Therefore, our results identify a hitherto unrecognized Nox2-mediated intracellular signaling pathway that contributes to hyperinflammation in CGD and in septic patients. Additionally, we suggest that TrxR-1 inhibitors could be potential drugs to treat patients with sepsis, particularly in those with CGD. (AU)

• Processo FAPESP: 12/24677-7 - Avaliação do papel da Nox2 endotelial na disfunção vascular e falência da migração de neutrófilos para o foco da infecção na sepse
• Beneficiário: Silvia Cellone Trevelin
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Processo FAPESP: 09/54764-6 - Regulação da homeostase redox e resposta integrada a estresse pela dissulfeto isomerase protéica (PDI): mecanismos e papel na fisiopatologia e terapêutica de doenças vasculares
• Beneficiário: Francisco Rafael Martins Laurindo
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias
• Beneficiário: Fernando de Queiroz Cunha
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 13/03520-5 - Papel da proteína dissulfeto isomerase na geração de espécies reativas de oxigênio pela NADPH oxidase durante o desenvolvimento da hipertensão arterial
• Beneficiário: Lucia Rossetti Lopes
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 11/19670-0 - Mecanismos envolvidos na fisiopatologia da artrite reumatóide, dor e sepse
• Beneficiário: Fernando de Queiroz Cunha
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 11/03293-3 - Papel dos produtos derivados da Nox2 na patogênese da sepse
• Beneficiário: Silvia Cellone Trevelin
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 13/07937-8 - Redoxoma
• Beneficiário: Ohara Augusto
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs