Beyond hemostasis: a snake venom serine protease with potassium channel blocking and potential antitumor activities

Autor(es):Mostrar menos -

Boldrini-Franca, Johara ^{[1, 2]} ; Pinheiro-Junior, Ernesto Lopes ^{[1, 3]} ; Peigneur, Steve ^[3] ; Pucca, Manuela Berto ^[4] ; Cerni, Felipe Augusto ^[1] ; Borges, Rafael Junqueira ^[5] ; Costa, Tassia Rafaella ^[1] ; Imai Carone, Sante Emmanuel ^[1] ; de Mattos Fontes, Marcos Roberto ^[5] ; Sampaio, Suely Vilela ^[1] ; Arantes, Eliane Candiani ^[1] ; Tytgat, Jan ^[3]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Sao Paulo, Sch Pharmaceut Sci Ribeirao Preto, Av Cafe S-N, BR-14040903 Ribeirao Preto, SP - Brazil

^[2] Univ Vila Velha, Av Comissario Jose Dantas de Melo 21, Boa Vista 2, BR-29102920 Vila Velha, ES - Brazil

^[3] Katholieke Univ Leuven, Toxicol & Pharmacol, O&N 2 Herestr 49, B-3000 Leuven - Belgium

^[4] Univ Fed Roraima, Med Sch Roraima, Av Capitao Ene Garcez 2413, BR-69310970 Boa Vista, Parana - Brazil

^[5] Sao Paulo State Univ, UNESP, Inst Biosci, Rua Prof Dr Antonio Celso Wagner Zanin250, BR-18618689 Botucatu, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: SCIENTIFIC REPORTS; v. 10, n. 1 MAR 11 2020.
• Citações Web of Science: 1

Resumo

Snake venom serine proteases (SVSPs) are complex and multifunctional enzymes, acting primarily on hemostasis. In this work, we report the hitherto unknown inhibitory effect of a SVSP, named collinein-1, isolated from the venom of Crotalus durissus collilineatus, on a cancer-relevant voltage-gated potassium channel (hEAG1). Among 12 voltage-gated ion channels tested, collinein-1 selectively inhibited hEAG1 currents, with a mechanism independent of its enzymatic activity. Corroboratively, we demonstrated that collinein-1 reduced the viability of human breast cancer cell line MCF7 (high expression of hEAG1), but does not affect the liver carcinoma and the non-tumorigenic epithelial breast cell lines (HepG2 and MCF10A, respectively), which present low expression of hEAG1. In order to obtain both functional and structural validation of this unexpected discovery, where an unusually large ligand acts as an inhibitor of an ion channel, a recombinant and catalytically inactive mutant of collinein-1 (His43Arg) was produced and found to preserve its capability to inhibit hEAG1. A molecular docking model was proposed in which Arg79 of the SVSP 99-loop interacts directly with the potassium selectivity filter of the hEAG1 channel. (AU)

• Processo FAPESP: 15/18432-0 - Bioprospecção de toxinas animais com interesse biotecnológico a partir de ferramentas ômicas
• Beneficiário: Eliane Candiani Arantes Braga
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 15/00740-0 - Avaliação do potencial terapêutico de L-aminoácido oxidases isoladas de peçonhas de serpentes como antitumoral: estudos de genotoxicidade e expressão gênica
• Beneficiário: Tássia Rafaella Costa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 18/14158-9 - Melhoramento de fragmentos de anticorpos humanos (scFvs) específicos para peçonhas animais
• Beneficiário: Felipe Augusto Cerni
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 16/24191-8 - Desenvolvimento de métodos para elucidação de estruturas cristalográficas e estudos estruturais do mecanismo tóxico de fosfolipases A2 homólogas de veneno de serpente
• Beneficiário: Rafael Junqueira Borges
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 15/16714-8 - Novas perspectivas funcionais de uma serinoprotease de Crotalus durissus collilineatus: atividade sobre canais iônicos dependentes de voltagem
• Beneficiário: Johara Boldrini França Stringari
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 17/13485-3 - Desenvolvimento e distribuição do SEQUENCE SLIDER: um multi-avaliador de cadeias laterais aplicado a toxinologia e ao faseamento
• Beneficiário: Rafael Junqueira Borges
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 11/23236-4 - Toxinas animais nativas e recombinantes: análise funcional, estrutural e molecular
• Beneficiário: Suely Vilela
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 17/14035-1 - Melhoramento de fragmentos de anticorpos humanos (scFVs) específicos para peçonhas animais
• Beneficiário: Felipe Augusto Cerni
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 16/04761-4 - Caracterização estrutural, funcional e análise da resposta imune in vivo de uma serinoprotease recombinante de Crotalus durissus collilineatus modificada por PEGlação
• Beneficiário: Ernesto Lopes Pinheiro Junior
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 14/16182-3 - Novas perspectivas funcionais de uma serinoprotease de Crotalus durissus collilineatus: ação sobre canais iônicos dependentes de voltagem
• Beneficiário: Johara Boldrini França Stringari
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 15/17286-0 - Estudos estruturais e funcionais objetivando compreender o papel de toxinas de venenos de serpentes e de como inibir a sua atividade biológica
• Beneficiário: Marcos Roberto de Mattos Fontes
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular