A therapeutic DNA vaccine and gemcitabine act synergistically to eradicate HPV-associated tumors in a preclinical model

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Ramos da Silva, Jamile ^[1] ; Ramos Moreno, Ana Carolina ^[1] ; Silva Sales, Natiely ^[1] ; de Oliveira Silva, Mariangela ^[1] ; Aps, Luana R. M. M. ^[1] ; Porchia, Bruna F. M. M. ^{[2, 1]} ; Bitencourt Rodrigues, Karine ^[1] ; Cestari Moreno, Natalia ^{[3, 4]} ; Venceslau-Carvalho, Alexia Adrianne ^[1] ; Menck, Carlos Frederico M. ^[3] ; de Oliveira Diniz, Mariana ^{[1, 5]} ; de Souza Ferreira, Luis Carlos ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Sao Paulo, Inst Biomed Sci, Dept Microbiol, Vaccine Dev Lab, Ave Prof Lineu Prestes 1374, BR-05508000 Sao Paulo, SP - Brazil

^[2] Univ Sao Paulo, Inst Biomed Sci, Dept Immunol, Lab Tumor Immunol, Sao Paulo - Brazil

^[3] Univ Sao Paulo, Inst Biomed Sci, Dept Microbiol, DNA Repair Lab, Sao Paulo - Brazil

^[4] Univ Sao Paulo, Inst Chem, Dept Biochem, Mitochondrial Genet Lab, Sao Paulo - Brazil

^[5] UCL, Div Infect & Immun, 5 Univ St, London - England

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: ONCOIMMUNOLOGY; v. 10, n. 1 JAN 1 2021.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Although active immunotherapies are effective strategies to induce activation of CD8(+) T cells, advanced stage tumors require further improvements for efficient control. Concerning the burden of cancer-related to Human papillomavirus (HPV), particularly the high incidence and mortality of cervical cancer, our group developed an approach based on a DNA vaccine targeting the HPV-16 E7 oncoprotein (pgDE7h). This immunotherapy is capable of inducing an antitumour CD8(+) T cell response but show only partial control of tumors in more advanced growth stages. Here, we combined a chemotherapeutic agent (gemcitabine- Gem) with pgDE7h to overcome immunosuppression and improve antitumour responses in a preclinical mouse tumor model. Our results demonstrated that administration of Gem had synergistic antitumor effects when combined with pgDE7h leading to eradication of both early-stages and established tumors. Overall, the antiproliferative effects of Gem observed in vitro and in vivo provided an optimal window for immunotherapy. In addition, the enhanced antitumour responses induced by the combined therapeutic regimen included enhanced frequencies of antigen-presenting cells (APCs), E7-specific IFN-gamma-producing CD8(+) T cells, and cytotoxic CD8(+) T cells and, concomitantly, less pronounced accumulation of immunosuppressive myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and regulatory T cells (Tregs). These findings demonstrated that the combination of Gem and an active immunotherapy strategy show increased effectiveness, leading to a reduced need for multiple drug doses and, therefore, decreased deleterious side effects avoiding resistance and tumor relapses. Altogether, our results provide evidence for a new and feasible chemoimmunotherapeutic strategy that supports future clinical translation. (AU)

• Processo FAPESP: 11/51218-0 - Imunoterapia para o controle de tumores associados à infecção por vírus papiloma humano (HPV)
• Beneficiário: Mariana de Oliveira Diniz
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 16/14344-1 - Controle de tumores induzidos por HPV por imunoterapia baseada na associação de anticorpos monoclonais de bloqueio de vias imunossupressoras a uma vacina terapêutica capaz de ativar linfócitos T CD8+ citotóxicos
• Beneficiário: Natiely Silva Sales
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 16/00708-1 - Indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) na biologia de tumores associados aos papilomavírus humano (HPV): efeitos neoadjuvantes na imunoterapia tumoral
• Beneficiário: Ana Carolina Ramos Moreno
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 15/16505-0 - Indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) na biologia de tumores associados aos papilomavírus humano (HPV): efeitos neoadjuvantes na imunoterapia tumoral
• Beneficiário: Ana Carolina Ramos Moreno
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 18/26555-2 - Estudo do papel da DNA polimerase eta nas respostas celulares e carcinogênese induzida por luz ultravioleta A
• Beneficiário: Natália Cestari Moreno
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 16/11397-7 - Direcionamento de antígenos para células dentríticas como estratégia imunoterapêutica para o controle de tumores induzidos por HPV
• Beneficiário: Mariângela de Oliveira Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 17/21358-1 - Neoplasias induzidas por papilomavírus humano (HPV): um novo enfoque terapêutico baseado em imunoterapia ativa pela estimulação direcionada de células dendríticas
• Beneficiário: Bruna Felício Milazzotto Maldonado Porchia Ribeiro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 16/11594-7 - Vacina de RNA auto-amplificante como estratégia imunoterapêutica para o controle de tumores induzidos por HPV-16
• Beneficiário: Jamile Ramos da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 14/11073-1 - Co-expressão do receptor de IL-10 como estratégia para potencializar os efeitos de uma vacina de DNA voltada para o controle de tumores induzidos pelo HPV-16
• Beneficiário: Jamile Ramos da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado