pH and the Breast Cancer Recurrent Mutation D538G Affect the Process of Activation of Estrogen Receptor alpha

Autor(es)

de Oliveira, Vinicius M. ; Dias, Marieli M. G. ; Avelino, Thayna M. ; Videira, Natalia B. ; da Silva, Fernando B. ; Doratioto, Tabata R. ; Whitford, Paul C. ; Leite, Vitor B. P. ; Figueira, Ana Carolina M.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: BIOCHEMISTRY; v. 61, n. 6, p. 9-pg., 2022-02-21.

Resumo

Estrogen receptor alpha (ER alpha) is a regulatory protein that can access a set of distinct structural configurations. ER alpha undergoes extensive remodeling as it interacts with different agonists and antagonists, as well as transcription activation and repression factors. Moreover, breast cancer tumors resistant to hormone therapy have been associated with the imbalance between the active and inactive ER alpha states. Cancer-activating mutations in ER alpha play a crucial role in this imbalance and can promote the progression of cancer. However, the rate of this progression can also be increased by dysregulated pH in the tumor microenvironment. Many molecular aspects of the process of activation of ER alpha that can be affected by these pH changes and mutations are still unclear. Thus, we applied computational and experimental techniques to explore the activation process dynamics of ER for environments with different pHs and in the presence of one of the most recurrent cancer-activating mutations, D538G. Our results indicated that the effect of the pH increase associated with the D538G mutation promoted a robust stabilization of the active state of ER. We were also able to determine the main protein regions that have the most potential to influence the activation process under different pH conditions, which may provide targets of future therapeutics for the treatment of hormone-resistant breast cancer tumors. Finally, the approach used here can be applied for proteins associated with the proliferation of other cancer types, which can also have their function affected by small pH changes. (AU)

• Processo FAPESP: 18/11614-3 - Efeito de Mutações Câncer-Ativadoras e de pH na Transição Funcional do Receptor de Estrógeno
• Beneficiário: Vinicius Martins de Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 19/10274-7 - Estudo das interações PPARg-correguladores e sua relação com os processos de adipogênese e resistência insulina
• Beneficiário: Marieli Mariano Gonçalves Dias
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 14/50739-5 - Elucidating the role of disorder during biomolecular fuction
• Beneficiário: Vitor Barbanti Pereira Leite
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 16/02348-2 - Estudos estruturais da interação entre rar e correpressores em condição normal e patológica.
• Beneficiário: Tábata Renée Doratioto
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 19/22540-3 - Estudos de relevo de superfícies de energia de macromoléculas biológicas
• Beneficiário: Vitor Barbanti Pereira Leite
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 16/19766-1 - Relevo de superfícies de energia de macromoléculas biológicas com aplicações em biotecnologia e em biomedicina
• Beneficiário: Vitor Barbanti Pereira Leite
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 19/14465-1 - Dissecção dos mecanismos de modulação do PPAR gama como alvo para o combate ao diabetes e o desenvolvimento da obesidade
• Beneficiário: Ana Carolina Migliorini Figueira
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular